贝伐珠单抗联合白介素-2腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的有效性及安全性

孙 桢，李小东，李 伟，赵 琳，郑霁月，孙 伟

(安徽省淮北市人民医院 a.肿瘤内科，b.药学部，安徽 淮北 235000)

恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤比较常见的并发症之一[1]，可发生在各类晚期恶性肿瘤患者中，可引起腹部胀痛、疲劳、厌食、活动受限等临床症状，严重影响患者的生活质量。目前，恶性腹腔积液最常用的治疗方式包括腹腔穿刺引流和腹腔灌注化疗药物。研究认为血管内皮生长因子(vascular endogrowth factor，VEGF) 在腹腔积液的产生和腹膜转移形成过程中发挥重要作用。因此，癌性腹水患者可考虑抗VEGF 治疗，白介素-2为人体内的一种细胞因子，适用于癌性胸腹腔积液的治疗[1，2]。近年来，贝伐珠单抗联合化疗药物或白介素-2联合化疗药物治疗恶性腹腔积液的研究较多，本研究旨在探讨贝伐珠单抗+白介素-2联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年6月我院治疗的90例晚期恶性肿瘤并发腹腔积液患者。纳入标准：① 年龄 18～75 岁；②腹水常规和生化检查符合渗出液表现，腹水中找到脱落细胞；③病理组织学确诊的恶性肿瘤合并中等量以上腹水(中等量腹腔积液的定义：卧位 B 超检查腹腔积液≥3 cm，并伴有腹胀不适等临床症状)，腹水脱落细胞学检查证实为恶性腹腔积液；④ 曾腔内给予常规化疗药物和/或全身化疗无效；⑤体力状况评分 0～2 分；⑥ 预计生存期≥3 个月；⑦心、肺等主要器官功能正常；⑧术后超过 28 天以上。排除标准：① 出血倾向，尤其是近4周内出现过明显的消化道出血，或凝血功能检查异常；②6个月内出现过心肌梗死，或目前存在不稳定性心绞痛、心功能不全；③ 合并严重慢性阻塞性肺病和/或呼吸衰竭，严重的肠粘连；④排除合并肝肾功能不全、血栓栓塞性疾病、心脏病及严重的高血压；⑤依从性差，或患有明显精神疾病，不能自控。按照患者入院先后顺序分为三组各30例。其中A组男18例，女12例，年龄26～69岁[(42.79±11.32)岁]；B组男15例，女15例，年龄30～68岁[(48.72±10.14)岁]；C组2男17例，女13例，年龄27～70岁[(46.92±12.54)岁]。A组胃癌16例，卵巢癌9例，结肠癌5例；B组胃癌15例，卵巢癌9例，食管癌4例，胰腺癌2例；C组胃癌14例，卵巢癌10例，肝癌4例，直肠癌2例。三组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该临床研究经淮北市人民医院伦理委员会批准，入组患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法三组患者均在局部麻醉下行腹腔闭式引流术，检查腹水常规，生化及脱落细胞学，腹水引流干净。贝伐珠单抗(商品名：安维汀，生产厂家：瑞士罗氏公司，批号：H0213B03)采用文献[3]报道的腹腔灌注用量(5 mg，q21d)，白介素-2(商品名：泉奇，生产厂家；山东泉港药业有限公司，批号：201711024)采用药品说明书腹腔灌注用量(200万IU d1、d3，q21d)。A组采用贝伐珠单抗5 mg，d1 q21d联合白介素-2，200万IU d1、d3，q21d腹腔灌注，B组采用贝伐珠单抗5 mg/kg，d1 q21d腹腔灌注，C组采用白介素-2，200万IU d1、d3，q21d腹腔灌注。三组患者均给于顺铂(生产厂家；齐鲁制药有限公司，批号：FA2 A8015B)60 mg/m2，等渗加温液体1500 ml腹腔灌注，灌注前30分钟均给于昂丹司琼8 mg静脉注射预防呕吐，灌注后嘱患者每20分钟变动体位一次，连续4次，以利药物充分接触腹膜，发挥最大疗效。详细记录患者灌注前后各项指标变化及不良反应，所有患者至少接受2个疗程治疗，2个疗程治疗后评价疗效。

1.3 观察指标①疗效评价：记录三组治疗前及治疗结束后4周腹水量的变化，恶性腹腔积液近期疗效参照WHO标准[4]：完全缓解(CR)，B超显示腹水完全消失，且持续4周以上；部分缓解(PR)，B超显示腹水减少> 50%，且持续4周以上；病情稳定(SD)，B超显示腹水减少< 50%，或增加≤25%，且持续4周以上；进展(PD)：B超显示腹水增加>25%。有效率= CR+ PR /(CR+ PR+ SD + PD)×100%；②两组治疗前后生活质量评价依据KPS评分判定标准[5]。③检测指标：检测外周血T淋巴细胞亚群，所有患者均于腹腔灌注前及灌注后2周抽取全血5 ml，采用流式细胞免疫荧光法检测T淋巴细胞亚群，采用ELISA法测定血清的VEGF水平，按照试剂盒要求进行操作。④安全性指标：参照美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE 5.0版)[6]，记录两组在治疗前后血常规、肝肾功能的变化及其它不良反应情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学处理。计量资料服从正态分布组间比较采用t检验，不服从正态分布组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腹腔灌注治疗的近期临床疗效比较A组有效率高于B组和C组，差异均有统计学意义(χ2=5.079；6.239，P<0.05)，见表1。

表1 三组近期临床疗效比较

2.2 三组生活质量评价比较治疗前三组KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后KPS评分A组高于B组、C组，差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组治疗前后KPS评分的比较

2.3 三组细胞免疫功能比较A组、B组和C组治疗后CD3+T淋巴细胞、CD3+CD4+T淋巴细胞、CD3+CD8+T淋巴细胞和CD3+CD4+/CD3+CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)，三组治疗前后CD3+T淋巴细胞、CD3+CD4+T淋巴细胞、CD3+CD8+T淋巴细胞和CD3+CD4+/CD3+CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组治疗前后细胞免疫功能的比较

2.4 三组治疗前后VEGF水平比较治疗后血清VEGF A组与B组、C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 三组治疗前后VEGF的比较 (pg/ml)

2.5 三组腹腔灌注治疗不良反应比较A组5例发生骨髓抑制，13例出现恶心呕吐，均为1级不良反应；B组3例发生骨髓抑制，10例出现恶心呕吐，2例发生腹痛，其中1例骨髓抑制评级为2级不良反应，其余均为1级不良反应；C组6例发生骨髓抑制，11例出现恶心呕吐，2例出现发热症状，其中2例恶心呕吐评级为2级不良反应，其余均为1级不良反应。上述不良反应经对症治疗后好转。三组均未发生高血压、蛋白尿和出血，均未发生3级以上不良反应。三组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤患者的主要症状之一，控制好恶性腹腔积液可以延长患者的生存时间、提高患者的生存质量[7]。据文献报道贝伐珠单抗和白介素-2均可腹腔灌注治疗恶性腹腔积液[8，9]，本研究结果显示贝伐珠单抗+白介素-2联合腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液近期临床疗效、KPS评分和生活质量改善优于单独贝伐珠单抗或白介素-2联合腹腔灌注化疗(P<0.05)。

VEGF在恶性肿瘤的生长、侵袭、转移和复发过程发挥关键作用，实体瘤恶性腹腔积液与非恶性腹腔积液比较VEGF水平明显升高，贝伐珠单抗是人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过阻断VEGF生物学功能从而抑制恶性肿瘤血管生成，近年来动物实验和临床研究表明贝伐珠单抗的腔内灌注治疗恶性腹水有一定疗效[1]。本研究结果显示贝伐珠单抗+白介素-2联合腹腔灌注化疗治疗后血清VEGF低于单独贝伐珠单抗或白介素-2联合腹腔灌注化疗(P<0.05)。

白介素-2是人体一种淋巴因子，是细胞免疫的重要成分之一，通过增强NK细胞活性，活化LAK细胞对多种肿瘤细胞具有较好的杀伤作用，作为肿瘤免疫治疗的第1个药物己在临床使用近40年。白介素-2局部应用能够在肿瘤部位获得较高的浓度，有效清除肿瘤局部的免疫抑制状态，增强肿瘤抗原对机体免疫应答的激活，从而增强机体抗肿瘤细胞增殖作用和对肿瘤细胞的杀伤活性[10]。本研究结果显示三组患者治疗前后免疫指标细胞活性方面未出现明显降低，差异无统计学意义 (P>0.05)。

现代医学研究认为，恶性腹腔积液是由多因素共同作用的结果，主要机制可概括为淋巴回流吸收减少和液体产生过多这两个方面[11]。良、恶性腹腔积液的鉴别诊断始终是临床诊断的难题，现阶段临床诊断恶性腹水的“金标准”是细胞学检查，腹水常规、生化、腹水肿瘤标志物检测、影像学检查等是临床上常用的传统鉴别诊断方法[12]。晚期恶性肿瘤患者常见恶性胸腹腔积液并发症，但多数患者不能耐受全身化疗，因此灌注治疗成为首选治疗方法[13]。腔内灌注化疗能够提高局部的药物浓度，降低药物不良反应，治疗恶性胸腹腔积液效果良好，作为一种抗肿瘤的手段逐渐受到人们的重视，灌注治疗药物主要包括铂类药物、紫杉类药物、丝裂霉素 C 和博来霉素、氟尿嘧啶、抗血管生成药、生物免疫抑制剂和抗肿瘤中药注射剂[14，15]。

综上所述，贝伐珠单抗和白介素-2联合使用能够充分发挥抗VEGF和调节免疫的优势，起到药效学协同增效作用，从而更有效控制胸腹水，有助于缓解患者呼吸困难、胸痛等临床症状，提高患者的生存质量。贝伐珠单抗+白介素-2联合腹腔灌注化疗疗效确切，患者耐受性较好，可以作为治疗恶性腹腔积液的临床选择之一，且贝伐珠单抗大幅度降价，并且进入医保支付范围，使临床推广应用成为可能。