血管性痴呆患者血浆同型半胱氨酸和巨噬细胞游走抑制因子的表达及与病情严重程度的相关性分析

韩 莉，聂贝贝，冯 方，邓文静

(郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450018)

在临床中认为血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由各种脑血管疾病引起的一种获得性智能障碍综合征，其病理生理机制包括低灌注、氧化应激和炎症等[1]。VD患者以认知障碍和注意力、信息处理和执行功能异常为突出表现，可严重影响患者生活质量[2]。目前对于VD的发病机制仍存在较大争议，而临床上普遍认为脑梗死和外周动脉粥样硬化是本症发生的重要危险因素[3]。相关报道指出，同型半胱氨酸(Hcy)与动脉粥样硬化及脑梗死的发生具有重要联系[4]。既往研究显示，在VD的形成过程中，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)等受缺氧、缺血等原因受刺激将被大量释放，从而在脑缺血损伤、颅脑感染及自身免疫等中发挥重要的调控作用，两者与血栓、动脉粥样硬化等脑血管疾病之间有密切的联系，促进疾病进展，而脑血管疾病为导致VD的直接原因[5]。本研究分析VD患者血浆Hcy、MIF的表达与病情严重程度的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年10月至2019年10月我院收治的113例VD患者(VD组)，根据患者病情严重程度分为重度组、中度组和轻度组。纳入标准：①脑血管疾病患者符合《DSM-IV血管性痴呆的诊断标准》中相关诊断标准[6]；②均在脑血管病之后的3个月内出现了认知障碍；③简易智能精神状态检查量表(MMSE)[9]5～23分；Hachinski缺血指数量表(HIS)[7]>7分；④相关临床资料完整；⑤知晓本研究。排除标准：①有严重的肝、肾功能问题，合并其他严重疾病的患者；②因帕金森、癫痫等其他颅脑疾病或其他原因导致的痴呆及认知功能障碍患者；③合并心血管/呼吸等其他系统疾病；④临床资料不完整者。选择同期本院健康体检人群34例(健康组)，诊断为未存在VD脑血管病患者39例(非痴呆脑血管病组)。三组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究通过了院医学伦理会审核。

表1 三组基线资料比较

1.2 检测方法所有研究对象在清晨抽取静脉血液，加入到EDTA-K2抗凝管内。将血液利用离心机离心，收集血清，放置恒温箱(-80 ℃)。Hcy、MIF检测使用化学发光免疫分析法，检测试剂分别为上海申能生物科技有限公司和美国R&D Systems公司生产的试剂盒，检测仪器使用Architect l2000 SR全自动生化分析仪。

1.3 观察指标①三组血清Hcy、MIF表达水平及病情严重程度情况；使用MMSE量表评价患者认知功能：总分30分，重度：0～9分，中度：10～20分，轻度：21～26分，认知功能正常：27～30分。②VD患者Hcy、MIF表达及病情严重程度情况；③VD患者血浆Hcy、MIF的表达水平与病情严重程度相关性。

1.4 统计学方法应用SPSS 18.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验或方差分析；计数资料以百分比(%)表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组Hcy、MIF表达及MMSR评分比较健康组Hcy、MIF表达水平低于非痴呆脑血管病组和VD组，MMSE评分高于其余两组；VD组Hcy、MIF表达水平最高，MMSE评分最低(P<0.05)。见表2。

表2 不同人群Hcy、MIF表达以及MMSR评分比较

2.2 不同病情程度VD患者Hcy、MIF表达比较VD患者中病情轻度、中度、重度分别为35例、40例、38例，三组Hcy、MIF的表达水平比较，轻度组<中度组<重度组(P<0.05)，见表3。

表3 不同严重程度VD患者Hcy、MIF表达比较 (μmol/L)

2.3 Hcy、MIF表达与疾病严重程度的相关性分析Hcy、MIF与MMSE评分呈负相关(r=-0.946；r=-0.784，P<0.05)。

3 讨论

如果脑部出现出缺血性或出血性卒中，引起行为、认知、记忆等区域的脑灌注量降低，会导致患者出现严重认知功能障碍综合征，可对患者的空间认知、记忆功能造成影响，甚至对语言、视觉、泌尿及运动等系统造成危害[11]。而随着我国人口老龄化的不断发展，VD的发病率逐年攀升，给家庭及社会都带来了较大的负担[12]。

VD的发病机制尚不明确，炎症、神经元损伤、胆碱能系统功能障碍、脑白质病变及氧化应激等均有可能参与其中[13]。研究发现通过抑制炎症能改善VD动物模型的症状，故认为VD发病机制中炎症可能发挥重要作用[14]。近年来，大量文献指出，脑血管疾病患者的血浆Hcy是导致脑VD的独立危险因素之一[15]。血管损伤型细胞因子中Hcy是一种较为独立的因子，有部分学者认为该细胞因子可转化形成同型胱氨酸对人体海马部的神经元产生兴奋毒性，从而造成人体记忆功能及智力损害；同时Hcy受缺血、缺氧等影响将大量激增脑部炎性因子，引起神经、血管等损伤[16，17]。也有学者认为在甲硫氨酸代谢过程会产生含硫氨基酸产物也就是Hcy，该细胞因子将促进机体大量形成氧化低密度脂蛋白，血小板发生聚集，致使动脉发生粥样硬化，加重血管病变的程度，加速VD的发生[18]。

而MIF是一种由T细胞产生的促炎因子，具有抑制巨噬细胞自由移动的作用。在以往以大鼠作为研究标本中发现，大鼠脑缺血后 MIF 表达上调，而剔除 MIF 基因可使其梗死体积缩小，并改善其感觉运动功能；提示 MIF 可促进细胞死亡，并抑制中枢神经系统损伤后的功能恢复[19]。亦有相关研究证实，MIF能间接或直接的刺激单核-巨噬细胞以及T细胞等释放并分泌出炎性因子，同时还能促进血管内皮生长因子，加速血管生成，导致机体免疫调节功能异常[20]。且在本研究中发现，健康人群的Hcy、MIF水平均明显低于存在脑血管疾病患者，且VD患者Hcy、MIF水平随着病情加重不断上升，该结果在一定程度上证实了上述说法，说明了Hcy及MIF的表达对脑血管病变患者的病情发展与VD的发生存在紧密联系。本研究通过对患者的MMSE评分对比还发现，VD患者的MMSE评分随病情严重而不断降低。Hcy、MIF的表达与患者MMSE评分呈负相关，这与以往研究结果一致[21，22]。

综上所述，VD患者血浆Hcy、MIF的可反映出病情严重程度，可根据Hcy、MIF水平变化对患者病变程度做有效的评估，可作为临床诊断及治疗的重要依据。