基于平均住院日的新型冠状病毒肺炎用药关联规则分析*

郭安平，张 蕾，沈爱宗

（中国科学技术大学附属第一医院·安徽省立医院药剂科，安徽 合肥 230001）

新型冠状病毒肺炎（COVID－19）[1]疫情波及全球，对公共卫生安全造成了巨大威胁[2]。世界卫生组织（WHO）于2020年1月30日宣布其为“国际关注的突发公共卫生事件”[3]。COVID－19不仅导致医疗资源紧张，还造成沉重的经济和社会代价[4]。研究表明，患者的住院时长、药品不良反应及医疗成本关系密切[5－6]。本研究中回顾性分析了我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者治疗药物的用药规律，为后续临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准[7]：咽拭子逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）新型冠状病毒核酸阳性，或病毒基因测序与已知的新型冠状病毒高度同源。

排除标准：住院时间短于24 h。

病例选择与分组：选取我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者76例。以平均住院日（15 d）为界点，分为A组（住院时长不超过15 d，35例）和B组（住院时长超过15 d，41例）。患者平均年 龄A组 为（43.50±18.14）岁，B组 为（45.30±15.96）岁，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

回顾性分析患者的临床资料，包括临床分型（轻型、普通型、重型、危重型）、性别、年龄、入院症状、武汉接触史、吸烟史、基础疾病、药物、入院时间、出院时间。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示。采用R软件分析患者的用药数据，利用Apriori算法分析药物组合、关联规则。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

76例患者中，普通型较多（53例），男性多于女性，外院转诊13例，入院症状包括发热、咳嗽、肌肉酸痛、咽痛、乏力、胸闷，部分患者有基础疾病。发热为首发症状入院，对住院时间有显著影响（P＜0.05），肝功能损伤基础疾病对住院时间有显著影响（P＜0.05）。详见表1。

表1 76例COVID-19患者基本情况[例（%），n=76]Tab.1 General information of 76 patientswith COVID-19[case（%），n=76]

2.2 使用较频繁的药物

使用频次排名前10的药物见图1。

图1 使用频次排名前10的药物Fig.1 Top 10 most frequently used drugs

2.3 核心药物关联情况

R语言中使用关联规则Apriori算法进行数据挖掘，设置条件为支持度≥25%，置信度≥80%，项集项数≥2。共得到10组核心药物关联频繁项集，做出关系网络图，圆点越大，表示支持度越高（见图2）。置信度大于80%，说明表格中箭头左侧的药物在治疗方案使用时，该方案含有箭头右侧药物的概率大于80%[8]。可见，A组患者莫西沙星联合关联使用洛匹那韦利托那韦支持度最高，其次为连花清瘟关联使用洛匹那韦利托那韦；B组患者莫西沙星联合洛匹那韦利托那韦使用支持度最高，其次为氨溴索和洛匹那韦利托那韦联用。详见表2。

表2 COVID-19炎患者与核心药物关联规则分析（%）Tab.2 Analysis of association rules of core drugs in patients with COVID-19（%）

2.4 联合使用药物规律

6组联用药物两组患者均使用，尤其在B组使用频次较多，住院时间较A组明显延长（P＜0.05）。详见表3。

表3 COVID-19联合用药规律Tab.3 Combined medication rules for COVID-19

3 讨论

A.A组 B.B组图2 常用药物关系网络A.Group A B.Group BFig.2 Relationship network of commonly used drugs

本研究中，两组患者的平均住院日有显著差异（P＜0.05）。国家卫生健康委员会发布多个版本的诊疗方案试行版，抗病毒药物品种和目录均有更新，前几版诊疗方案中推荐的是洛匹那韦利托那韦、α－干扰素（雾化吸入）、利巴韦林，在第六版诊疗方案中新增磷酸氯喹和阿比多尔[9]。本研究中纳入的患者使用抗病毒药物频次排序为洛匹那韦利托那韦、α－干扰素、奥司他韦、利巴韦林，表明抗逆转录病毒药物在临床选择上占有优势，洛匹那韦利托那韦作为核心抗病毒药物，在安徽COVID－19患者治疗中使用频次最高，用法为每次400 mg/100 mg，1日2次。洛匹那韦属人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，可阻断Gag－Pol聚蛋白的分裂，抑制病毒颗粒成熟，阻断其感染力。利托那韦属针对HIV－1和HIV－2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶，从而抑制Gag－Pol多聚蛋白前体生成，抑制HIV颗粒成熟，最终无法启动新的感染周期[9－10]。中药已在COVID－19的防治中全方位、全过程发挥着重要作用，结合不同地区患者的特点，依据中医的辨证施治理论予以治疗[11－12]。本次统计发现，使用较多的中成药是连花清瘟，该药先后20次被国家卫生健康委员会、国家中医药管理局发布的呼吸系统传染性疾病防治诊疗方案列为推荐药物，具有广谱抗病毒、有效抑菌、退热抗炎、止咳化痰、调节免疫等系统干预作用[13]。姚开涛等[14]报道，连花清瘟能明显改善COVID－19患者的发热、咳嗽、咳痰、气促症状，缩短病程，提高疗效[14]。

本研究中采用Apriori算法，以洛匹那韦利托那韦为核心药物进行数据挖掘，得出两组药物联合关联规律[15－16]。当支持度为35%时，A组患者用药包括莫西沙星、连花清瘟、氨溴索、酪酸梭菌二联活菌和洛匹那韦利托那韦关联等，B组包括莫西沙星、氨溴索、α－干扰素和洛匹那韦利托那韦关联等。当支持度下降到30%时，两组分别增加了α－干扰素和甲泼尼龙。这验证了连花清瘟及早和洛匹那韦利托那韦联用，有助于缩短住院时长。

本研究中，B组的抗组胺药与抗病毒药、改善肝功能药联用例数最多，其次为抗组胺药与抗病毒药、止泻药联用，联合用药明显缩短了住院时长（P＜0.05）。分析原因，一方面为冠状病毒感染后对机体的损伤不仅影响肺、免疫系统，还会影响肝功能，FAN等[17]研究发现，上海市超过一半的COVID－19患者入院时出现肝功能异常，转氨酶及炎性因子水平升高，肝脏病理切片还检测到脂肪变性，中央小叶坏死，故有理由相信新型冠状病毒也可攻击人体肝脏；另一方面，考虑药品不良反应，抗病毒药和抗菌药物使用疗程过长，导致其不良反应如皮疹、肝功能损伤、消化功能紊乱的发生概率明显升高[18－19]，建议后续关注关联药物的疗程和预后。

综上所述，本研究中基于平均住院日对我院COVID－19患者的用药情况进行分析，得出治疗该病的高频用药、用药组合和用药关联规则，为临床研究COVID－19的治疗提供参考。但本研究仍存在局限性，如样本量较少，单中心研究，有待进一步分析出院患者的随访资料，后期资料尚需完善。