舒肝解郁胶囊佐治伴焦虑抑郁功能性消化不良的有效性和安全性Meta分析

程书平，李 明，张庆玉，谭诗云

（武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060）

功能性消化不良（FD）临床主要表现为早饱感、餐后上腹饱胀、上腹疼痛和烧灼感，且不属于器质性、系统性和代谢性疾病[1]。其常伴有焦虑、抑郁等精神心理问题，造成患者反复就医，严重影响生活质量[2]。普通居民问卷调查显示，FD的发病率为18.4%～23.3%[3]。与健康人群比较，FD患者焦虑抑郁评分更高，需引起临床重视。治疗时除常规使用质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂（H2RA）、消化酶、促胃肠动力药物及根除幽门螺旋杆菌（HP）等措施外，对伴焦虑、抑郁状态的患者还需加用相应药物辅助治疗。但使用抗焦虑、抗抑郁药会给患者带来心理压力和神经精神系统等的不良反应[4]。近年来，越来越多的临床医师使用舒肝解郁胶囊治疗伴焦虑、抑郁状态的FD，但缺乏对其安全性及有效性的科学、系统评价。本研究中对舒肝解郁胶囊佐治伴焦虑、抑郁FD的临床随机对照试验（RCT）进行Meta分析与系统评价，以期为临床制订治疗方案提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网、万方、中国生物医学数据库，以及PubMed，Embase，The Cochrane Library数据库，检索时限为各数据库自建库起至2020年5月15日。中文检索词为“疏肝解郁胶囊”or“舒肝解郁胶囊”and“功能性消化不良”or“消化不良”or“功能性胃肠病”and“随机对照”；英文检索词为“Shuganjieyu capsules”or“Shuganjieyu”and “FD”or“functional dyspepsia”or“functional gastrointestinal disorder”and“Randomized Controlled Trials”OR“RCT”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型，舒肝解郁胶囊治疗FD的RCT，语言限中文或英文；研究对象，伴焦虑抑郁FD患者，其中FD诊断依据罗马Ⅲ标准或国内相关FD诊治共识，焦虑、抑郁依据汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）或其他常用的评分量表判定；干预措施，两组均采用相应西药治疗，试验组加用疏肝解郁胶囊辅助治疗；结局指标，①总有效率，②HAMD评分，③HAMA评分，④胃肠道症状量表（GSRS）评分，⑤不良反应发生率，⑥复发率。

排除标准：综述、会议、评述、非原始临床研究等；未设置对照组，不能提供相应的治疗；文中的治疗效果无法应用或转化。

干预措施：两组均予促消化西药（莫沙必利、伊托必利、多潘立酮、复方消化酶）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）、抗焦虑、抗抑郁药（氟哌噻吨美利曲辛、文拉法辛），治疗剂量为常规治疗量；观察组加服舒肝解郁胶囊，对照组加用安慰剂。疗程至少4周。

结局指标：1）总有效率。显效，临床症状基本消失，或GSRS减分率＞75%；有效，临床症状明显改善，或GSRS减分率为50%～75%。总有效=显效+有效。2）不良反应（大便次数增多、口干、便秘、头昏、失眠等）发生率。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员分别进行文献检索、文献筛选、数据提取。如存在异议，由第3位研究员协助解决。提取数据使用统一的表格，提取内容包括作者信息、发表年份、研究对象基本信息、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

使用Jadad评分对纳入文献进行质量评价。1）随机序列，随机数字或类似方法计2分；采取随机但未描述随机方法计1分；采用交替分配，如单双号计0分。2）盲法，使用完全一致的安慰剂或类似方法计2分；使用盲法但未具体描述计1分；未采取盲法计0分。3）退出与失访，描述具体的退出与失访计1分；未报告失访与退出或报告但未说明理由计0分。4）分配隐藏，中心或药房控制分配方案或用序列编号一致的容器、信封等计2分；使用随机数字表法或其他随机分配方案计1分；不恰当使用及未使用计0分。1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件分析。分类资料以相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）表示，连续性资料以均数差（MD）及95%CI表示。当组内各研究无统计学异质性时（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效应模型分析；反之，采用敏感性分析寻找异质性来源，如仍存在高度异质性，则采用随机效应模型。采用倒漏斗图评估纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出256篇文献，最终纳入29篇[5－33]，筛选流程见图1。共纳入3 292例患者，其中观察组1 719例，对照组1 573例。患者基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究质量评价

29篇文献中，10篇[6，8－9，12，14，16－17，21－22，29]采用随机数字表法进行分组，15篇[5，7，11，13，15，18－20，23，25－26，28，30，32－33]未描述随机方法，1篇[27]使用奇偶法，3篇[10，24，31]未描述随机分组；3篇[5，7，29]使用盲法；1篇[24]描述参试人员的退出和失访情况。所有研究均未描述分配隐藏。纳入文献均为低质量文献，Jadad评分见表1。

表1 纳入研究的基本特征和Jadad评分Tab.1 Basic characteristics and Jadad scores of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性评价

总有效率：有23篇[5－6，9，12，14，16－33]报道，各研究间无统计学异质性（I2=31%，P＞0.05），故采用固定效应模型分析。结果表明，观察组的总有效率明显高于对照组[RR=1.35，95%CI（1.30，1.41），P＜0.000 01]。详见图2。以总有效率为指标对不同治疗方案进行亚组分析。结果表明，观察组与对照组的总有效率差异显著（P＜0.05）。详见图3。

图2 两组患者总有效率Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：The total effective rate of the two groups

图3 总有效率亚组Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis:The total effective rates of the subgroups

续表1 纳入研究的基本特征和Jadad评分Continued Tab.1 Basic characteristics and Jadad scores of the included studies

GSRS评分：有6篇[7，14，16，22，30，33]报道，各研究间有统计学异质性（I2=56%，P=0.04）。进行敏感性分析，剔除李书良等[33]的研究后各研究间的异质性明显下降（I2=20%，P=0.29），采用固定效应模型分析。结果表明，观察组的GSRS评分明显低于对照组[MD=－3.06，95%CI（－3.30，－2.81），P＜0.000 01]，详见图4。对不同治疗方案进行亚组分析，舒肝解郁胶囊联合助消化药组（观察组）与助消化药组（对照组）比较，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.83），故采用固定效应模型分析。结果表明，两组差异有统计学意义[MD=－2.46，95%CI（－2.80，－2.11），P＜0.000 01]；舒肝解郁胶囊联合PPI和助消化药组（观察组）与PPI联合助消化药组（对照组）比较，各研究间有统计学异质性（I2=0，P=0.72），采用固定效应模型分析。结果显示，两组差异有统计学意义[MD=－3.18，95%CI（－3.45，－2.90），P＜0.000 01]。详见图5。

图4 两组患者GSRS评分Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta-analysis:The GSRS scores of the two groups

图5 GSRS评分亚组Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis:The GSRS scores of the subgroups

HAMD评分：有12篇[5－6，8－10，12－13，16－18，24，30]报道，各研究间有统计学异质性（I2=96%，P＜0.05），进行敏感性分析，逐个剔除研究后未发现各研究异质性明显下降，采用随机效应模型分析。结果表明，观察组HAMD评分明显低于对照组[MD=－5.62，95%CI（－6.69，－4.56），Z=10.35，P＜0.000 01]。根据不同治疗方案进行亚组分析，以总HAMD评分为指标进行分析，结果显示，舒肝解郁胶囊联合助消化药或联合PPI和助消化药组（观察组）与相应对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），而舒肝解郁胶囊联合PPI组（观察组）与相应对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见图6。

图6 HAMD评分亚组Meta分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta-analysis:The HAMD scores of the subgroups

HAMA评分：有8篇[5，8－10，12－13，17，24]报 道，各研究间有统计学异质性（I2=96%，P＜0.05），逐一对文献进行敏感性分析，未发现异质性来源，采用随机效应模型分析。结果表明，观察组的HAMA评分明显低于对照组[MD=－5.36，95%CI（－7.46，－3.25），P＜0.000 01]。对不同治疗方案进行亚组分析，舒肝解郁胶囊联合PPI、助消化药与相应对照组比较，各研究间有统计学异质性（I2=86%，P＜0.05），采用随机效应模型。结果两组HAMA评分差异有统计学意义[MD=－5.45，95%CI（－7.25，－3.64），P＜0.000 01]。其余两亚组为单项研究，无异质性。详见图7。

图7 HAMA评分亚组Meta分析森林图Fig.7 Forest plot of Meta-analysis:The HAMA scores of the subgroups

复发率：有6篇[21－23，26，31，33]报道，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.96），采用固定效应模型分析。结果显示，观察组的复发率明显低于对照组[RR=0.27，95%（0.17，0.42），P＜0.000 01]。对不同治疗方案进行亚组分析，舒肝解郁胶囊联合助消化药组（观察组）与相应对照组比较，各研究间无统计学异质性（I2=0，P＞0.05），采用固定效应模型分析。结果表明，两组复发率差异有统计学意义[MD=0.28，95%CI（0.17，0.45），P＜0.000 01]。详见图8。

图8 复发率亚组Meta分析森林图Fig.8 Forest plot of Meta-analysis:The recurrence rates of the subgroups

2.3.2 安全性

有18篇[5，7，9，11－15，17，21－23，26－30，33]报道，各研究间有统计学异质性（I2=37%，P=0.08），剔除杨海云等[15]的文献后，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.54），采用固定模型分析。结果表明，观察组不良反应发生率与对照组相似[RR=1.08，95%CI（0.78，1.48），P=0.65]，见图9。对不同的不良反应进行亚组分析发现，有大便次数增多、便秘、恶心、头晕、口干、失眠、食欲减退、头痛、肠鸣、头昏等主要不良反应，两组发生率相当（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者不良反应的Meta分析结果Tab.2 Meta-analysis results of adverse reactions between thetwo groups

图9 两组患者不良反应Meta分析森林图Fig.9 Forest plot of Meta-analysis:The incidence of adverse reactions of the two groups

2.4 发表偏倚

以临床总有效率绘制倒漏斗图，详见图10。结果显示，各研究位于倒漏斗图尖端，中线两端存在不均匀分布，提示本研究可能有潜在的发表偏倚。

图10 总有效率的倒漏斗图Fig.10 Funnel plot of the total effective rate

3 讨论

对于伴焦虑抑郁FD患者，可谨慎给予抗焦虑、抗抑郁药物[1]。舒肝解郁胶囊是由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的首个抗抑郁中成药，广泛用于临床，抗焦虑、抗抑郁效果良好，且不良反应较少[34]。本研究中，观察组辅助治疗FD的总有效率高于对照组，与汤勇等[35]的研究结果一致。亚组分析发现，舒肝解郁胶囊联合抗焦虑、抑郁药（氟哌噻吨美利曲辛和文拉法辛）可提高治疗FD的有效率，表明舒肝解郁胶囊与抗焦虑、抑郁药在治疗FD方面具有协同作用[19]。疏肝解郁胶囊可辅助常规药物缓解FD患者腹痛、腹胀、早饱感等症状，从而降低GSRS评分，这可能与舒肝解郁胶囊参与调节血管活性肽、5－羟色胺、P物质等脑肠肽有关[36]。此外，舒肝解郁胶囊还能明显降低患者的HAMD和HAMA评分，表明舒肝解郁胶囊可改善患者的焦虑、抑郁症状，与苏伟等[37]的研究结果一致。舒肝解郁胶囊为含贯叶金丝桃和刺五加的复合制剂，贯叶金丝桃素被证实为贯叶金丝桃抗抑郁的主要活性成分，通过非竞争性抑制多种神经递质包括5－羟色胺、多巴胺、γ－氨基丁酸等的重吸收而发挥抗抑郁作用[34]；中药刺五加具有保护神经细胞，改善植物神经紊乱及睡眠等作用，可用于调节睡眠及改善神经衰弱等症状，两者相辅可改善患者焦虑、抑郁、失眠等精神心理症状[33，38]。舒肝解郁胶囊治疗FD复发率较对照组低，表明舒肝解郁胶囊长期疗效比常规西药稳定[19]。安全性分析，18篇报道了不良反应，5篇数据无法提取，观察组与对照组不良反应发生率相当，表明加用舒肝解郁胶囊不会明显增加不良反应。且这些不良反应较轻，患者大多能耐受。

进行GSRS的Meta分析时，李书良等[33]的研究对总体异质性影响较大，该研究认为舒肝解郁胶囊可降低GSRS积分，但降低程度不及其他研究，可能受患者和研究员主观因素影响，需更客观地评估和高质量研究。进行不良反应分析时，发现杨海云等[15]的研究对整体异质性影响大，该研究认为观察组不良反应发生率低于对照组，可能与该研究纳入患者较少有关。纳入的29篇文献均为中文文献，存在语言发表偏倚，可能影响分析结果。

本研究中尚存在不足，如纳入文献质量偏低，研究设计方案缺陷是其主要原因，所有研究均未完整描述失访与退出，仅3项研究提及盲法，所有研究均未提及分配隐藏；各研究的药物剂量及疗程存在不同，可能会导致研究结果出现偏倚；纳入研究的样本量较小。

综上所述，舒肝解郁胶囊辅助治疗伴有焦虑抑郁FD的有效性及安全性均较好，可明显改善患者的焦虑、抑郁评分。但纳入研究质量偏低，下一步需进行大样本、高质量的RCT，以获得可靠证据。