蜂王浆辅助治疗阿尔兹海默症的研究进展

郑星 杨昊 赵亚周 彭文君

（1 中国农业科学院蜜蜂研究所，北京 100093；2 北京市密云区园林绿化局，北京 101500）

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是老年人群中常见的不可逆的神经退行性疾病。该病具有脑萎缩、脑老年斑、神经内纤维缠结和神经元细胞丢失等特点，易发部位多见为有记忆和认知功能的海马体[1]。除了不可避免的遗传因素，良好的环境条件和健康的生活方式有利于降低阿尔兹海默症的发病率。随着世界各地老年人患阿尔兹海默症数量的逐渐增加，研究人员也在不断寻找新的药物来缓解该病的进程。越来越多的证据显示，一些功能性食品对大脑具有保护作用，可以预防或缓解阿尔兹海默症。蜂王浆被认为是一种功能性食品，因其含有大量的生物活性物质，如蜂王浆主蛋白（MRJPs）、王浆酸（10-HDA）、酚类化合物等，它们对多种动物模型的细胞和组织具有药理活性，包括神经调节活性、抗衰老活性、抗炎活性和抗氧化活性等[2]，已被应用于治疗多种疾病，例如糖尿病、心血管疾病和癌症[3]。

蜂王浆是由蜜蜂工蜂的咽下腺和下颌腺分泌而来的粘性浆状物，主要被用以饲喂蜂王和1～3日龄的小幼虫。工蜂通过取食花蜜和花粉而增加营养，促进咽下腺和下颌腺的发育，最终分泌出蜂王浆。在蜂群中，蜂王一生都在取食蜂王浆，寿命可达1～5年。而工蜂仅在小幼虫期取食蜂王浆，却只能存活35 天左右。除了寿命更长之外，蜂王的体型也是工蜂的两倍大，具有发育完善的生殖解剖特征，并且幼虫期的发育速度更快[4]。蜂王与工蜂之间的这些区别主要源于幼虫的繁殖环境，尤其是营养环境，蜂王浆在其中起到了重要作用。阿尔兹海默症主要在老年人群中发生，延缓衰老和增强身体健康显得尤为重要，因此研究者认为蜂王浆具有辅助治疗的潜力。

1 蜂王浆

1.1 化学组分及质量

蜂王浆的成分组成非常复杂，受到多种因素的影响。新鲜的蜂王浆包含水（50%～70%）、蛋白质（9%～18%）、碳水化合物（7%～18%）、脂肪（3%～8%）、矿物质盐（约1.5%）及少量的多酚、维生素、游离氨基酸、有机酸等[5]。一般情况下，蜂王浆呈现出多种颜色，如白色的油菜蜂王浆、乳白色的刺槐蜂王浆、淡黄色的紫云英蜂王浆、微红色的荞麦蜂王浆等，这主要是由不同的蜂种或蜜粉源植物所造成，但其中的主要营养物质组成相似[6]。感官特性是蜂王浆的重要质量标准，未正确储存会使其颜色趋于变黑，并散发腐烂的味道。因此，为了获得最佳质量，新鲜蜂王浆应以冷冻状态存储，或对其进行冷冻干燥后常温储存。

1.2 对神经系统的作用

前人报道显示，蜂王浆具有明显的神经保护作用、能降低胆固醇水平、改善Aβ 病理学状态、提高血脑屏障通透性等特性[7]，可用于阿尔兹海默症的预防和治疗。评估蜂王浆对脑功能（如学习和记忆）的影响是未来的可行方向，有利于更有效地将蜂王浆应用于多种神经系统疾病的医疗保健和临床治疗中（表1）。

表1 蜂王浆及其活性成分的作用效果

2 阿尔茨海默症

2.1 发病机制

一般认为，突触是阿尔茨海默症发病的位点。在信息传递过程中，神经元除了释放谷氨酸等神经递质到突触外，还释放β 淀粉样蛋白（Aβ）的小肽。在新陈代谢时Aβ 被小神经胶质细胞处理，若Aβ 释放过多或未能被完全清理时，会导致Aβ 在突触周围堆积，当积累到临界点时，小神经胶质细胞则会过度活跃，进而释放出引起炎症和细胞损伤的化学物质[13]。Tau 蛋白的神经转运蛋白也因此变得过度磷酸化并转化成神经原纤维缠结，从内部阻塞了神经元[14]。因此，在阿尔茨海默症中期，突触周围会出现大量的炎症和神经纤维缠结及细胞凋亡。基于这些发病机理，目前针对阿尔兹海默症的常用治疗药物有抗Aβ 肽、M1受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂等，然而这些药物只是起到延缓病情发展、控制部分症状的作用。

2.2 疾病危害

阿尔茨海默症患者通常会出现记忆力减退、失语症、行为障碍、性格和行为改变等症状。晚期也会伴随有临床并发症，如饮食和感染等问题[15]。阿尔兹海默症的病因未知却具有致命后果，病情会不知不觉加重，一直以来困扰着世界上所有病人。考虑到年龄是阿尔茨海默症发展的风险因素，可以预计婴儿潮一代（1965～1973年出生）的老龄化，将导致中国阿尔茨海默症患者数量的爆炸性增长。高昂的医疗费用将对医疗保健系统造成重大影响[16]，因此，预防或延缓阿尔茨海默症的发展是老龄化研究中最迫切的方向之一。

3 蜂王浆对阿尔兹海默症的缓解作用

蜂王浆具有多种药理学活性，与普通药物相比，它的营养更丰富，毒性更低，副作用更小，相对温和安全。通过总结前人有关蜂王浆生物学功能的研究，包括拮抗Aβ 的生成和聚集、降低胆固醇水平、缓解氧化应激、增强神经元功能、调节胰岛素与受体的结合水平等，对将来应用蜂王浆缓解阿尔兹海默症的可行性进行分析。

3.1 拮抗Aβ的生成和聚集

Aβ 是一种4 kDa 的肽，由39～43 个氨基酸组成，多存在于大鼠脑组织和脑脊液中[17]。淀粉样前体蛋白是由695～770 个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，在脑中广泛表达并具有膜受体的作用。淀粉样前体蛋白被α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶共同水解切割为呈折叠状的Aβ 肽（如图1）[18]，若Aβ 肽未被及时清除，其便倾向于聚集为Aβ 低聚物或Aβ 原纤维，进而形成淀粉样蛋白斑块，影响神经突触间的信息传递[19]，以上神经病理学方面的变化，最终会导致阿尔兹海默症患者的认知能力下降。

图1 人淀粉样前体蛋白的水解加工过程[18]

在转染人淀粉样前体蛋白基因的小鼠来源神经瘤母细胞（Mouse neuroblastoma N2a cells，Neuro-2a）模型中，蜂王浆中的活性肽（1～9μg/ml）可以通过下调模型细胞的β-分泌酶水平，来抑制β 淀粉样蛋白40 和42 的产生，从而降低Aβ 的生成和聚集，这可能与组蛋白乙酰化修饰有关。因此，蜂王浆中活性肽具有神经保护功能，可作为潜在的β-分泌酶抑制剂来缓解阿尔兹海默症[10]。此外，蜂王浆或蜂王浆中活性肽也可显著改善秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans,C.elegans）的寿命和抗应激能力，同时降低老年个体中Aβ 蛋白质对机体的细胞毒性[20]。在莫里斯水迷宫（Morris water maze）和降压被动回避（Step-down passive avoidance）试验中，发现经3 个月蜂王浆治疗的APP/PS1 双转基因小鼠的阿尔兹海默症症状得到显著改善，表明蜂王浆可能有助于减少脑部的淀粉样蛋白斑块[12]。

3.2 降低胆固醇水平

高胆固醇血症是导致阿尔兹海默症的危险因素。流行病学研究表明高胆固醇可增强脑内β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，即加速淀粉样前体蛋白裂解为Aβ，并在神经突触上沉积，造成局部神经元的损失，最终导致大脑斑块和阿尔兹海默症的发生[21,22]。研究显示，蜂王浆可以显著降低兔脑血浆中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平，进而降低血脂、脑内淀粉样蛋白沉积、乙酰胆碱酯酶和丙二醛水平[23]，缓解阿尔兹海默症的症状[10]。

3.3 缓解氧化应激反应

氧化应激是自由基与抗氧化系统不平衡引起的，属于衰老和神经退行性疾病的重要发病机制。含氧自由基可以攻击蛋白质、核酸和脂质膜，从而破坏细胞的完整性和功能[24]。因此，阿尔兹海默症患者的大脑中过多的氧化应激反应会引发正常代谢过程改变，促使其中炎性细胞因子增加，加剧病情发展[25]。此外，阿尔兹海默症的典型内在表现为大脑神经元的凋亡，氧化应激反应是引发该过程的主要因素。氧化应激反应所引起的大脑内炎症反应促进了Aβ 在神经突触的聚集，对神经元造成损伤，使其发生凋亡[26]。抗氧化酶和维生素E 可拮抗这些氧化应激反应，可应用其预防和治疗包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病。

蜂王浆含有丰富的抗氧化物酶和维生素，能显著增加胆碱乙酰转移酶和超氧化物歧化酶在脑内的活性，体内外实验均展现出高效的氧化应激拮抗活性[10]。有研究显示，蜂王浆中分离出的含酪氨酸残基的活性肽，具有较强的体内自由基清除能力[2]。此外，在APP/PS1双转基因小鼠体内，蜂王浆可通过抑制氧化应激反应，减轻蛋白激酶磷酸化诱导的神经元凋亡，从而达到改善阿尔兹海默症的作用[11]。

3.4 增强神经元功能

阿尔兹海默症的主要病理特征包括神经突触和神经元损失以及细胞功能障碍[27]。蜂王浆能够促进所有类型的脑细胞分化，包括诱导体外培养的神经干/祖细胞分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞[28]。王浆酸是蜂王浆中的主要不饱和脂肪酸，可作为脑衍生神经营养因子，可以通过血脑屏障[9]，参与神经祖细胞再生和脑功能重要分子生成的过程[29]。用王浆酸处理从大鼠幼崽脑中初级分离的海马神经元，发现其神经元显著变大、神经突触更长、连接性更强（图2），显然王浆酸促进了原代海马神经元的生长。进一步的迷宫测试显示，王浆酸处理后的老年大鼠焦虑水平明显下降[30]。此外，蜂王浆中另一活性成分—AMP N1-氧化物，也是一种神经营养因子，可抑制大鼠嗜铬细胞瘤PC12 细胞的增殖，并刺激成熟神经元上特异性蛋白的表达和PC12 细胞向神经元细胞分化[8]。

图2 王浆酸增强海马神经元生长[30]

Kawahata 等应用海马神经元原代培养，来评估蜂王浆对海马生长抑素—脑啡肽酶系统（可抑制Aβ 低聚物的形成）功能的影响，发现蜂王浆可通过增强海马生长抑素的表达，来降低Aβ 的形成，起到抑制阿尔兹海默症症状恶化的效果[31]。

3.5 调节胰岛素与受体的结合水平

De La Monte 等认为大脑中葡萄糖利用率降低、线粒体功能障碍、ATP 生成减少和能量失调等均是由神经元中胰岛素受体脱敏导致的[32]。胰岛素及其受体主要参与葡萄糖调节和维持人体能量稳态，但海马和大脑皮层中分布的胰岛素及其受体与认知能力息息相关，特别是长期记忆功能。其机理在于胰岛素信号传导通过调节兴奋性和抑制性递质[33]，触发信号转导级联反应，导致突触膜胰岛素受体的增加，有利于神经元的存活和突触间的连接，实现长期记忆的保留[34]。

已有研究表明蜂王浆不仅具有胰岛素样活性，并含有多种类似于胰岛素的肽类，能改善机体的胰岛素抗性，对于缓解阿尔兹海默症有明显效果[35]。通过向小鼠脑室内注射链脲霉素，诱导产生胰岛素抗性的散发性阿尔兹海默症实验模型，可造成小鼠大脑内葡萄糖和能量代谢水平降低，使其在学习、记忆和认知等心智能力方面逐渐衰退[36]。然而长期进行蜂王浆给药处理，能极大缓解上述症状，原因在于不仅促使葡萄糖分解产生能量，还增加海马内新神经元的增殖，最终降低神经退行性病变和氧化应激水平[37]。

3.6 对学习认知的影响

中枢胆碱能神经递质水平的改变与学习和记忆能力显著相关，一旦乙酰胆碱酯酶发生异常，就会导致学习和记忆能力的下降[38]，氧化应激和神经炎症也参与认知功能的过程，内源性抗氧化酶活性的改变可能会导致记忆丧失或增强[39]。

有研究显示，蜂王浆能刺激神经营养因子的产生，如神经胶质细胞源性神经营养因子，其可进一步增强乙酰胆碱酯酶活性[28]，最终显著改善阿尔兹海默症模型大鼠的空间学习和记忆能力。此外，长期口服蜂王浆可以预防某些急性神经退行性病变，减轻神经炎症，改善认知功能[40]。由此可见，蜂王浆作为一种潜在的功能食品，不仅可增强神经功能，还可改善阿尔兹海默症患者的空间学习和记忆能力。

4 总结与展望

据测算，2020年全世界阿尔兹海默症患者会超过5000 万人，2050年这一数字预计将突破1.5 亿。目前，这种疾病每年所造成的经济负担约为1 万亿美元，而到了2030年，该费用将增加一倍[41]。显然，阿尔兹海默症已成为当前人类社会所面临的重要公共卫生挑战之一。在过去几十年里，各种各样的药物被用以长期治疗阿尔兹海默症，但效果并不理想且副作用明显，如血管源性水肿、微出血和神经元过度活跃等[42]。因此，科学界也开始将阿尔兹海默症的预防作为重点进行研究，开发相应的药品或功能食品。蜂王浆作为一种天然功能食品，其潜在的预防或治疗阿尔兹海默症的作用，逐渐被人们所认可[43]。本文通过总结蜂王浆拮抗Aβ 的生成和聚集、降低胆固醇水平、缓解氧化应激、增强神经元功能、调节胰岛素与受体的结合水平等方面的作用，对蜂王浆辅助预防和治疗阿尔兹海默症的作用机制进行了综述。以期为进一步研究蜂王浆及其有效成分对阿尔兹海默症的作用机制，提供试验设计思路，并有利于未来新型蜂王浆类保健品或药品的开发。