可回收钯催化剂在Suzuki反应中的最新研究进展

廖已洁，任梓宁，李星君，苏子桢，张 强

（1.苏州科技大学天平学院，江苏 苏州 215009；2.苏州科技大学化学与生命科学学院，江苏 苏州 215009）

以碳-碳键形成为代表的交叉偶联反应是一类重要的有机反应，它们实现了复杂生物活性分子、药物及农药、有机光电材料等功能分子构建的关键步骤[1]，其起源可追溯到20世纪70年代。这项强大的有机合成方法在过去30年中影响巨大，相关性研究显著增长，并在2010年得到认可，诺贝尔化学奖授予了美国科学家Richard F.Heck(理查德·赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)[2]。其中，钯催化的卤代芳烃和芳基硼酸的Suzuki偶联反应是碳-碳键形成最为有效的方法之一，也是交叉偶联反应中研究最为广泛的反应。通过Suzuki反应构建的联苯结构单元，是天然产物、药物及农药中间体等领域的重要合成砌块，在新型杀菌剂啶酰菌胺、抗高血压的沙坦类药物[3]、超级解热镇痛药二氟尼柳[4]等的合成中得到广泛应用。目前，在Suzuki反应中，常用的催化剂是均相钯-膦络合物、肟类环钯络合物及氮杂环卡宾钯络合物等[5]。然而均相催化体系中，有机产物和钯催化剂的有效分离是一个棘手的问题，特别是贵金属钯催化应用于kg级以上规模的有机合成时，钯的回收显得尤为重要。钯催化剂的负载化研究为贵金属钯与产物的高效分离和回收提供了很好的途径，符合绿色有机化学发展的趋势，逐渐成为研究热点。近年来，众多的负载钯催化剂被设计合成出来，如高分子树脂、硅胶、活性炭及离子液等负载钯催化剂已被顺利开发，并成功应用于Suzuki偶联反应，表现出优良的催化活性及重复使用性能[6]。芳基卤化物的Suzuki反应速率、反应条件、产率及催化剂分离回收情况等，均与负载钯催化剂的载体有着密切联系，故本文着重从负载钯催化剂的载体类型、负载方法等角度，对近5年可回收钯催化Suzuki偶联反应的最新研究进展进行介绍，并对其发展前景进行展望。

1 聚合物负载钯催化剂

有机高分子聚合物是负载金属催化剂的常用载体之一。2020年，Kargar等[7]采用凝聚法，将二甲苯溶胀的聚乙烯与长链离子液[MOIM][Br]制成新型离子液功能化的聚乙烯载体PET@IL，接着在丙酮环境中络合乙酸钯，制得一种新型功能聚乙烯负载钯催化剂PET@IL/Pd（图1）。经ICP检测钯含量为 0.15 mmol·g-1。采用 FT-IR、TGA、SEM、XPS和EDX系统，表征确认了IL/Pd复合物成功固定于聚乙烯载体及催化剂的高稳定性。在纯水体系、超声环境、50~55℃下反应65min，0.1 mol%的PET@IL/Pd即能成功催化氯苯与苯硼酸的Suzuki偶联反应，产率为83%，显示出优异的催化性能。反应结束后，催化剂PET@IL/Pd经离心分离回收，通过碘苯与苯硼酸的Suzuki反应考察了催化剂的重复使用性能，结果表明PET@IL/Pd重复使用7次后，活性无明显降低。

图1 聚乙烯负载钯催化Suzuki反应

2 介孔硅胶负载钯催化剂

介孔硅材料在吸附、分离、催化等领域中有着十分广泛的应用，其独特的孔道结构和庞大的比表面积，为均相催化剂的固载化提供了可能。2019年，Etty N.Kusumawati[8]将介孔二氧化硅材料SBA-15共价修饰离子液体后，再与氯化钯络合，然后经硼氢化钠还原，制备了纳米钯高度分散的无机介孔硅胶负载钯催化剂PdNPs-IL@SBA-15，并应用于室温条件下醇-水体系的Suzuki偶联反应（图2）。结果表明，该催化剂具有较好的催化活性，对于多数的碘代芳烃和活泼的溴代芳烃，在较低的钯催化当量下（0.3 mol%）室温反应2~6h，产率可达70%~97%，催化剂经过滤分离可回收。对于带有供电基的溴代芳烃，需要加热至40~50℃并反应数小时才能有效反应，而对于挑战性底物氯代芳烃的Suzuki反应，即使80℃反应6h仅有痕量产物生成。

图2 介孔硅胶负载钯催化Suzuki反应

3 碳材料负载钯催化剂

碳材料如活性炭、纳米碳管、石墨烯等都是钯催化剂的有效载体，其中钯碳是应用最广泛的负载钯催化剂。闫营营等人[9]以杂环卤代芳烃和4-硼酸三苯胺为原料，以1.5 mol%的Pd/C为催化剂，在醇-水体系中经Suzuki反应，成功合成了12种芳杂环取代三苯胺衍生物，产率最高可达99%。该反应在空气及水相中进行，无需惰性气体保护，且催化剂易于分离回收。

唐瑞仁小组[10]将三聚氰胺高温热解后制备了氮化石墨碳，络合氯化钯后，经硼氢化钠还原，获得了高活性的氮化石墨碳负载纳米钯催化剂Pd/g-C3N4。该催化剂在0.83mol%的钯催化当量下，在聚乙二醇-水体系中催化邻溴苯腈和对甲基苯硼酸的Suzuki偶联反应，80℃下仅需反应0.5h，邻溴苯腈的转化率即超过97%（图3）。反应结束后，Pd/g-C3N4经离心分离回收，循环套用5次后活性无明显损失，沙坦联苯的产率仍然保持在95%。

图3 碳材料负载钯催化Suzuki反应

4 生物基材料负载钯催化剂

生物基材料是指可再生原料通过生物转化获得生物高分子材料或单体，再进一步聚合形成的高分子材料。天然生物基材料包括纤维素、甲壳素、壳聚糖、果胶等，因无毒、来源丰富、可生物降解性、持续性等优点，受到材料领域越来越广泛的关注。李涛等[11]用偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷共价修饰纤维素，得到氨基功能化纤维素Cell-NH2，然后与4-(2-吡啶基)苯甲醛反应，形成席夫碱功能化纤维素Cell-Sb，最后在水溶液中与Na2PdCl4络合，制得纤维素负载的席夫碱-钯络合物催化剂Cell-Sb-Pd(Ⅱ)。经ICP检测钯含量为1.93%。由于纤维素表面羟基的作用，Cell-Sb-Pd(Ⅱ)的钯负载量明显高于其他类似的席夫碱-钯络合物催化剂。通过FTIR、TGA、XRD、SEM、TEM、XPS和CP/MAS13C NMR系统表征，确认了席夫碱-钯络合物成功负载于纤维素载体，以及钯催化剂的价态、形貌和热稳定性，并将其应用于醇-水体系的Suzuki偶联反应（图4）。结果表明，该催化剂具有较好的催化活性，对于绝大多数的溴代芳烃与大多数的芳基硼酸的Suzuki偶联反应，在较低的钯催化当量下（0.3mol%），70℃反应1~2.5h，产率高达84%~99%。对于带有强吸电基的芳基硼酸，或以不活泼底物氯苯为Suzuki反应的原料，延长反应时间仅有50%左右的产率。反应结束后，催化剂Cell-Sb-Pd(Ⅱ)可经离心分离回收，重复使用5次，产率降至77%。对反应5次后的催化剂进行ICP检测，仅有痕量的钯从纤维素载体上流失。TEM分析结果表明，少量的纳米钯粒子团聚，可能是多次套用后催化剂部分失活的原因。

图4 生物基材料负载钯催化Suzuki反应

白雪峰等人[12]直接以丁香叶为载体、还原剂和稳定剂，一步合成了生物基材料用于负载纳米钯催化剂，纳米钯的平均粒径为4.5nm，并成功应用于醇-水体系多种溴代芳烃的Suzuki偶联反应，仅需0.05mol%的钯催化当量，60℃反应20min，产率高达81%~99%。反应结束后，丁香叶负载的纳米钯催化剂可经过滤分离回收，且重复使用8次后，产率依旧高达91%。

5 金属有机框架材料负载钯催化剂

金属有机框架（MOFs）是一种双齿或多齿配体与金属粒子或团簇配位后自组装构建的有机-无机杂化材料，具有孔结构可控及比表面积超大的特点，在气体吸附、分离、催化等领域应用广泛。Pascanu[13]制备了一系列不同钯负载量的Pd@MIL-101-NH2催化剂，在室温~80℃下可高效催化各种碘代芳烃和溴代芳烃的Suzuki偶联反应，合成了40多种含不同取代基的联苯类中间体。该催化剂可在微通道反应器中稳定运行54h，活性无任何损失。Wang[14]用锆的MOF材料UiO-67-bpydc络合氯化钯，制得了一种新型的MOF负载钯催化剂PdCl2/UiO-67-bpydc，能高效催化氯代芳烃的Suzuki反应，重复使用5次后仍保持高的催化活性。

6 磁性纳米粒子负载钯催化剂

以纳米氧化铁为代表的磁性纳米粒子（MNPs）因制备简单、表面易修饰、生物相容性及磁响应性好等优点受到广泛关注。外加磁场即可进行高效磁分离回收的特点，为钯催化剂的分离提供了新思路。磁性纳米催化剂的发展迅速，逐渐成为近十几年负载催化剂领域的研究热点。

Astruc[15]在化学评论杂志上对这一快速增长的研究领域进行了评价，Karimi[16]系统阐述了磁性可回收纳米催化剂在交叉偶联反应中的研究进展，冯翠兰等人[17]针对磁性纳米粒子负载钯催化剂在碳-碳键偶联反应中的应用研究，进行了较全面的总结。Zhang Q 等人[18-19]对MNPs负载钯催化偶联反应领域的研究给予了密切关注，也做了一些工作。近5年，MNPs负载钯催化Suzuki反应的研究越来越多，这里仅列举一小部分有代表性的磁性纳米粒子负载钯催化剂[20-24]（图5）。目前，磁性纳米粒子负载钯催化剂因具有高的催化活性和易于原位磁分离回收等优点得到快速发展，已成为一类具有广泛应用前景的负载钯催化剂。

图5 磁性纳米粒子负载钯催化剂

7 其他可回收的钯催化剂

低共熔溶剂（DES）是一种新型的绿色溶剂或催化剂，具有价廉易得、低蒸气压、不易燃、易调控、可重复利用等优点。Capriati等人[25]将醋酸钯溶解于甘油（Gly）和氯化胆碱（ChCl）混合而成的DES体系，研究了无配体钯催化Suzuki偶联反应。由于Pd(OAc)2/Gly/ChCl体系不溶于低极性有机溶剂，加入环戊基甲醚进行分相后，钯催化剂即可回收。

Chen等人[26]开发了一种结构新颖的氮化碳负载单原子钯催化剂Pd-ECN，用于催化Suzuki反应。载体的大杂环配位和纳米孔结构的限域效应，实现了钯的原子级分散锚定，因此在溴苯和苯硼酸酯的Suzuki反应中的催化活性，远超经典的均相钯催化剂Pd(PPh3)4和Pd(dtbpf)Cl2，其催化转化频数（TOF）是后者的数十倍甚至百倍。传统的钯碳商用催化剂无法催化溴苯和苯硼酸酯的Suzuki反应。

Bruce H.Lipshutz等人[27]开发了新型的环钯预催化剂，利用自行设计的表面活性剂TPGS-750-M，实现了10-6级痕量钯水相胶束高效催化Suzuki反应。反应结束后有机产物从水相中自行析出，可与胶束钯催化剂进行有效分离，因此产品中钯的残留很少。此外，回收的水相胶束钯催化体系可多次重复使用。该水相胶束10-6级钯催化体系还可以进行一锅三步反应，用于合成新型杀菌剂啶酰菌胺（Boscalid）。首先催化邻氯硝基苯和对氯苯硼酸Suzuki偶联反应，生成4’-氯-2-硝基联苯，不经分离，用羰基铁粉还原硝基为氨基，随后直接与酰氯进行酰胺化反应生成啶酰菌胺，总产率高达80%（图6）。

图6 水相胶束钯催化合成啶酰菌胺

8 结语

Suzuki偶联反应在天然产物、医药及农药、有机功能材料等领域得到了广泛应用，其中均相钯催化剂的回收和利用一直是Suzuki反应的研究热点。传统的活性炭、硅胶、氧化铝等用于负载钯催化剂时，存在钯固载不稳定、钯流失严重、催化选择性低等缺点。随着人们对负载钯催化剂的认识不断深入，钯催化剂的用量更少、催化条件更温和、催化效率及选择性更高、稳定性更好的负载钯催化剂越来越多地被研究和开发出来。近年来，本文讨论的新型可回收钯催化Suzuki反应体系，为碳-碳键的成功构建提供了多种绿色途径。温和的水相溶剂以及活性和选择性更好的钯催化剂，大大拓宽了Suzuki偶联反应的底物适用范围。值得注意的是，磁性纳米钯催化剂兼具高活性和易分离的优点，以及优异的重复使用性能和稳定性，发展非常迅速，已成为一类很有应用前景的可回收钯催化剂，在学术及工业领域受到广泛的关注。目前，对于挑战性底物氯代芳烃和卤代杂环，绝大多数负载钯催化剂的催化活性仍普遍较低。因此，设计合成催化活性更高的负载钯催化剂是科研工作者追求的目标之一。某些高活性膦配体或大位阻氮杂环卡宾与钯的络合物，有希望成为更高效的钯催化剂，核心是能够快速稳定地将其负载化，以满足大规模工业生产的需要。另外，可回收钯催化Suzuki反应的机理研究，简化负载钯催化剂的合成工艺，直接利用资源丰富的生物基材料作为载体以实现钯纳米粒子的高分散锚定等，都是未来Suzuki反应催化研究的热点。