麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作的Meta分析*

臧丹阳，杨曙光，洪赟晢，张 一，余学庆

(1.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心 河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000)

慢性支气管炎是临床常见疾病，为慢性下呼吸道炎症，主要临床症状包括咳嗽、胸闷、气促等，且连续2年发作，每年发作时间在3个月以上[1-2]，多因感受风寒、外邪侵袭、体虚劳倦等诱发疾病急性发作[3-4]。有数据显示:我国50岁以上人群的慢性支气管炎患病率可达15%以上[5-6]。该病发病率高，随着年龄的增长，其患病率呈上升趋势。慢性支气管炎若病情控制不良，可出现反复发作及加重，极易进展为慢性阻塞性肺疾病[7-8]，严重影响患者生活质量，最终可因呼吸衰竭导致死亡，给患者家庭和社会造成沉重负担[9]。目前，临床多采用西医常规治疗，包括化痰、止咳、平喘、抗感染等[10-11]，但存在药物毒副作用明显和耐药等问题，故仍需新的治疗措施。中医治疗多参考“咳嗽”“哮喘”进行辨证论治[12-14]，治疗多以清肺化痰、止咳平喘为主[12-15]。麻杏石甘汤在呼吸系统疾病的治疗中运用广泛。临床研究[16]显示，麻杏石甘汤治疗慢性支气管炎急性发作可在一定程度上提高临床痊愈率，减轻患者咳嗽、咳痰、喘息等不适症状，但由于研究质量偏低、证据级别不足，其临床推广运用受到一定程度的限制。基于此，本研究对麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作的文献进行系统整理及评价，希冀能为该方的临床运用及循证医学等研究提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：随机对照临床试验(RCT)，不限盲法，语种不限(中英文)。

研究对象：年龄18～80岁，明确诊断为慢性支气管炎急性发作的患者。

干预措施：治疗组采用麻杏石甘汤化裁治疗(所用方药中必须含有麻黄、杏仁、甘草、石膏4味药物，且其他配伍药物不得超过6种)。

结局指标：主要指标为临床总有效率，次要指标包括咳嗽消失时间、咳痰消失时间、喘息消失时间及不良反应。

1.2 文献排除标准

①重复发表的文献中除最先发表的文献之外的其他文献；②合并其他疾病的文献；③数据不全或无法获取全文的文献。

1.3 文献检索

检索数据库：CNKI、WANFANG DATA、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library。中文检索词：麻杏石甘汤、麻杏甘石汤、麻黄杏仁甘草石膏汤、麻杏石甘汤加减、麻杏石甘汤加味、麻杏石甘汤化裁、支气管炎、急性发作、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。外文检索词：ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Bronchitis、ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Acute bronchitis、ma xing shi gan OR ma xing gan shi AND Acute attack of chronic bronchitis。检索时间设定为建立数据库至2020年6月。

1.4 文献筛选

首先，根据文献纳入和排除标准建立文献信息提取表，由2位研究人员独立阅读文献标题及摘要进行文献筛选，如有必要须进行全文阅读来决定文献是否纳入；然后，使用信息提取表对纳入的文献进行有效信息的提取，信息提取结束后对两者的结果进行对比；如遇分歧，可通过与第3位研究人员共同协商解决，最终决定是否纳入文献。文献信息提取表采用Excel建立，文献的筛选和整理工作使用NoteExpress软件进行。

1.5 纳入文献的质量评价

使用考克兰(Cochrane)评价手册的“偏倚风险评估”工具对纳入的文献质量进行评价：①随机序列的生成；②分配隐藏；③设盲方法；④结果数据是否完整；⑤有无选择性报告结局；⑥其他偏倚来源。从6个方面进行评价，文献质量等级分为低风险、高风险、不确定风险。

根据《传统医学证据体的构成及证据分级的建议》[17]，纳入文献初始质量均为Ⅰ级。参考《基于证据体的中医药临床证据分级标准建议》[18]，对纳入的RCT进行评分及升降级，根据得分得出文献最终级别。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计学软件进行数据的处理与森林图的制作。连续变量资料若采用相同度量单位测量结果，则以均数差(mean difference,MD)表示；不同度量单位测量结果，用标准均数差(standardized mean difference,SMD)作为效应统计量。临床异质性的判断依据包括患者的纳入、研究所采用的干预措施、研究结果的选择等。方法学异质性的判断依据主要为纳入研究的设计方案是否存在差异。统计学异质性则根据I2判断其异质性大小，I2越高表明异质性越高。在进行Meta分析合成结果时，若I2≤50%，认为同质性较好，采用固定效应模型(fixed effect model，FEM)；若I2>50%，说明异质性较大，采用随机效应模型(random effect model，REM)，结果采用森林图(forest plot)表示。对于异质性较高的结果，可对纳入研究进行逐项排除，观察异质性和效应值有无明显变化，来判断异质性的来源。

2 结 果

2.1 文献筛选结果

初步检索出相关文献529篇，查重后剩余文献233篇，通过阅读文献的题目、摘要后初步纳入16篇，16篇文献全文阅读后，排除治疗组方药使用错误1篇、对照组药物使用错误1篇，最终纳入14篇[19-32]。

2.2 纳入文献的基本特征

本次共纳入14项研究[19-32]，均为RCT，纳入受试者共1 147例。其中试验组577例，对照组570例；最小样本量为18例，最大样本量为58例。试验组干预措施均为麻杏石甘汤加味联合西医常规治疗(联合治疗)，麻杏石甘汤加味后总药味数不超过10味，西药常规治疗措施包括抗感染、止咳化痰、解痉平喘等，结局指标包括有效率、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、喘息消失时间。见表1。

表1 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作纳入文献特征表

2.3 文献质量评价结果

2.3.1 偏倚风险

纳入文献中，有6篇[19,22-24,26-27]提及了试验的随机方法，均为随机数字表法；所有试验均未提及盲法、不完整结局报告偏倚及选择性报告偏倚。具体偏倚风险见图1。

图1 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作纳入文献偏倚风险图

2.3.2 文献等级升降级

本研究纳入14篇文献，研究设计均为RCT，中医药研究均有其固有特点。为得到适合中医药临床研究的证据级别，根据《传统医学证据体的构成及证据分级的建议》[17]对所纳入文献进行评级，所有文献初始质量均为Ⅰ级；按照《基于证据体的中医药临床证据分级标准建议》[18]对所纳入的RCT进行评分，根据评分情况进行升降级，得出证据最终级别。具体升降级结果如表2。

表2 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作纳入文献证据级别

2.4 结局指标疗效分析结果

2.4.1 有效率

共14篇文献[19-32]报道了有效率，纳入患者1 147例，其中试验组577例、对照组570例。结果[OR=4.75,95%CI(3.23,7.00),I2=0%,P<0.01]，提示联合治疗较单纯西医治疗有效率更高。见图2。

图2 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作有效率的Meta分析森林图

2.4.2 咳嗽消失时间

共6篇文献[19-20,25-26,28,32]报道了咳嗽消失时间，纳入患者430例，其中试验组218例、对照组212例。结果[MD=-2.25,95%CI(-3.31,-1.20)，I2=92%，P<0.01]，I2>50%，提示异质性显著。采用随机效应模型进行数据合并，结果表明：联合治疗比单纯西医治疗在缩短咳嗽消失时间方面疗效更好。见图3。

图3 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作咳嗽消失时间的Meta分析森林图

2.4.3 咳痰消失时间

共5篇文献[19-20,25-26,32]报道了咳痰消失时间，共纳入患者366例，其中试验组186例、对照组180例。结果[MD=-2.11,95%CI(-2.91,-1.31),I2=82%,P<0.01],I2>50%，提示存在较大异质性。采用随机效应模型进行数据合并，结果表明，联合治疗比单纯西医治疗在缩短咳痰症状时间方面存在一定优势。见图4。

图4 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作咳痰消失时间的Meta分析森林图

2.4.4 喘息消失时间

共4篇文献[19,25，28，32]报道了喘息消失时间，共366例患者，其中试验组186例、对照组180例。结果[MD=-0.96,95%CI(-1.62,-0.31),I2=87%,P<0.01],I2>50%，提示异质性较大。采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，联合治疗比单纯西医治疗在缩短喘息症状时间方面有一定的优势。见图5。

图5 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作喘息消失时间的Meta分析森林图

2.5 不良反应

仅1项研究[25]提及不良反应，其中治疗组出现咽干咽痒2例、恶心呕吐1例、心律失常1例、失眠1例，对照组出现咽干咽痒1例、恶心呕吐1例、心律失常0例、失眠1例。麻杏石甘汤运用于慢性支气管炎急性发作期未见报道其他不良反应。

2.6 异质性分析

2.6.1 咳嗽消失时间

结局指标中，咳嗽消失时间I2=92%，提示异质性较高。对其异质性的原因进行探讨，采用逐篇排除文献法，结果发现，剔除1项RCT[28]后，I2=32%。究其原因，该研究的诊断标准是按照1979年的慢性支气管炎诊断标准，与其他研究存在较大差异；治疗措施中，未明确指出使用抗生素种类，且该试验提及必要时使用糖皮质激素。综合以上因素，可能为异质性来源。

2.6.2 咳痰消失时间

结局指标中，咳痰消失时间I2=75%，提示异质性较高。对其异质性的原因进行探讨，逐一排除纳入研究，进行重新分析，Meta分析结果均提示效应量改变差异不大，说明咳痰改善时间效应值的敏感性低，结果稳定。

2.6.3 喘息消失时间

结局指标中，喘息消失时间I2=87%，提示异质性较高。分析其异质性来源，逐一排除纳入研究后发现，剔除1项RCT[32]后，I2=38%，其西医治疗措施仅有口服氨茶碱缓释片与氨溴索片，未联合抗生素；其余3项研究[19,26,28]的对照组均服用抗生素，西医治疗措施可能为异质性来源。

2.7 发表偏倚

通过分析总有效率指标进行发表偏倚评价，见图6。漏斗图最终的结果提示为偏态分布，考虑到纳入的14项RCT[19-32]干预组总有效率均高于对照组，不排除发表偏倚的可能。

图6 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作纳入文献中总有效率的倒漏斗图

2.8 GRADE系统推荐分级结果

根据GRADE评级系统[33]，对4个结局指标进行评价：①纳入研究对分配隐藏及盲法是否实施均未提及，故所有指标均评价为严重偏倚风险；②咳嗽、咳痰、喘息消失时间的异质性分别为I2=92%、I2=75%、I2=87%，异质性较大，而临床有效率指标的异质性不显著；③本研究所有结局无间接证据，故间接性方面可评价为不严重；④在精确性方面，通过考虑各研究的95%可信区间范围，咳痰消失时间结局指标评价为严重，其余指标均评价为不严重。综上所述，证据质量评价结果为：总有效率、咳嗽消失时间、喘息消失时间为中等质量，咳痰消失时间为极低质量。见表3。

表3 麻杏石甘汤联合西医常规治疗慢性支气管炎急性发作纳入文献中结局指标GRADE证据评价表

3 讨 论

麻杏石甘汤为经典名方，出自《伤寒杂病论》，该方由麻黄(去节)、杏仁(去皮尖)、炙甘草、生石膏4味中药组成。方中麻黄具有宣肺平喘之功；石膏味辛甘，性寒，清热泻火；杏仁降气平喘；甘草调和诸药。诸药合用，共奏清泻肺热、平喘止咳之效，常用于肺系病证属风热犯肺或风寒袭表入里化热、肺热壅盛[34]，临床症见发热、咳嗽气促、咳痰、痰黄稠、胸闷气喘、口干口渴、苔黄、脉数等。国医大师伍炳彩认为，麻杏石甘汤证的核心病机为外寒里热，与慢性支气管炎急性加重相合[35]。研究[36-37]显示，麻杏石甘汤有效成分主要为麻黄碱、甘草酸、槲皮素等，可以起到解痉平喘、抗炎、抗组胺等作用，临床可用于治疗慢性支气管炎急性发作。本研究结果显示，麻杏石甘汤与西药联合治疗慢性支气管炎急性发作较单用西药疗效更佳，前者有效率高，患者咳嗽、喘息、咳痰症状消失时间短。仅有1项研究[10]报道不良反应，两组受试者均为31例，试验组出现不良反应5例，对照组出现不良反应3例，两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。关于麻杏石甘汤的临床运用未见明显不良反应。

本研究存在以下不足。①在方法学上，纳入的14项研究偏倚风险均较高。其中8篇报道仅提及随机，未描述具体随机方法。所有研究均未报告盲法和分配隐藏。对文献进行升降级评价后均为Ⅲ级，证据级别较低。②纳入研究皆为公开发表的阳性结果，可能存在发表偏倚。③本系统评价纳入14项研究，共计患者1 147例，最小样本量为18例，最大样本量为59例。由于最小样本量过少，故易出现偏倚。此外，所纳入的研究显示均为单中心试验，缺乏全国性的多中心RCT来支撑本系统评价结果。④纳入的研究均为联合治疗与西医常规治疗对比，单用麻杏石甘汤加减治疗的RCT研究未见报道。⑤所有试验均未提及麻杏石甘汤的剂型，目前临床有散装颗粒、代煎、自煎等不同方法，3者疗效对试验的影响存疑[38-40]。⑥麻杏石甘汤临床适用于呼吸疾病伴风邪犯表、邪热壅肺证，核心病机为外感风寒或入里化热，而所纳入研究的纳入和排除标准均未提及中医证型，可能存在混入其他证候如痰湿阻肺、燥邪犯肺等受试者，从而影响了疗效判定。

综上所述，麻杏石甘汤加减联合西药可以改善慢性支气管炎急性发作患者的咳嗽、喘息、咳痰等症状，优于单纯西医常规治疗，但证据级别较低。在方法学质量方面，仍需设计严谨、研究过程规范、报告详细的RCT来提高证据强度，尤其在随机方法、盲法、试验中心数量等方面格外注意。在不良反应报道等方面，应详细、诚实地记录，最大程度避免在今后的临床运用中出现安全性问题。