补肾健脾和胃方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对不良反应的影响*

崔凤琴，王小伟，李志刚，王振祥，焦梦钰，王鹏辉，谷 宁

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008)

肺癌是全球和我国癌症相关死亡的首要原因[1]。晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗方法越来越多，主要有化学治疗、放射治疗、血管介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等。精准治疗策略使晚期NSCLC的预后取得了突破性进展，多种基因驱动靶向药物逐渐成为NSCLC一线及二线治疗的重要选择[2]。然而，对于晚期NSCLC且表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性及间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阴性[3]二线治疗进展后的患者，仍缺乏安全有效的优势方案。中国自主研发的盐酸安罗替尼胶囊为此提供了新选择,该药于2018年被国家食品药品监督管理局批准为肺癌的三线及以上治疗，且被中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会纳入指南[4]。盐酸安罗替尼胶囊较安慰剂更能显著延长无进展生存时间3.6个月(P<0.000 1)[5]，中位总生存时间延长3个月(P=0.231 6)，客观缓解率增长10.0%(P=0.028)；但在Ⅰ期临床试验中，其不良事件发生率为100%[6]，在Ⅱ期与Ⅲ期临床试验中的不良事件发生情况与Ⅰ期类似。安罗替尼最常见的不良事件为手足皮肤反应、高血压病、白细胞减少和中性粒细胞减少等[7]，不但会降低患者的耐受性，而且会导致剂量调整、用药延迟，甚至停药。2018年6月—2020年6月，本研究观察补肾健脾和胃方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期NSCLC的临床疗效及对不良反应的影响，总结报道如下。

1 一般资料

选择河南中医药大学第三附属医院肿瘤科收治的晚期NSCLC患者60例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中男17例，女13例；年龄平均(54.74±8.21)岁；病程平均(1.21±0.27)年；腺癌22例，大细胞癌8例;ⅢA期8例,ⅢB期12例,Ⅳ期10例;长期吸烟17例。对照组30例，其中男15例，女15例；年龄平均(56.96±7.33)岁；病程平均(1.27±0.24)年；腺癌20例，大细胞癌10例;ⅢA期7例,ⅢB期13例,Ⅳ期10例;长期吸烟18例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《CSCO原发性肺癌诊疗指南2016》中NSCLC的诊断标准[8]。

2.2 中医辨证标准

按照《中医内科学》[9]中肺癌的辨证标准，辨证为气阴两虚证。

主症：咳嗽痰稀，咳声低弱，胸闷乏力，口干少饮，胸痛有定处，自汗或盗汗。次症：气短喘促，口唇紫暗，神疲，舌质红或淡红，脉细弱或细涩。同时具备2个主症和1个次症或1个主症和3个次症，由2位主治医师及以上级别的医师判定后方可确诊。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合中医气阴两虚证的肺癌患者；②经实验室和病理检查确诊为晚期NSCLC的患者；③EGFR基因无突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性者；④既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的患者；⑤美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分者；⑥有可测量的临床观察病灶者；⑦预计生存期≥3个月者；⑧患者本人或其家属签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①中央型肺鳞癌或具有大咯血风险者；②重度肝肾功能不全者；③驱动基因阳性者；④合并心血管、造血系统及肾等严重原发性疾病者；⑤无法控制的高血压病及尿蛋白异常(尿蛋白阳性或24 h尿蛋白定量>1.0 g)者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦对试验药物过敏者；⑧有精神意识障碍及精神病者。

3.3 剔除病例标准

①纳入后未按规定服用本研究试验药物者；②无任何检测记录者。

剔除比率不得超过纳入病例总数的5%。

4 治疗方法

对照组给予盐酸安罗替尼胶囊(由正大天晴药业集团股份有限公司生产，产品批号H20180004，12 mg × 7粒)，每次1粒，每日1次，口服，服用2周停1周。

治疗组在对照组治疗基础上加用补肾健脾和胃方加减，药物组成：生地黄10 g，熟地黄10 g，天冬10 g，麦冬10 g，赤芍15 g，白芍10 g，党参15 g，枸杞子10 g，女贞子10 g，炒白术15 g，菟丝子10 g，补骨脂10 g。每日1剂，水煎药汁至450 mL，每次150 mL，每日3次，饭后温服。

两组均以21 d为1个疗程，治疗4个疗程后判定疗效。

5 观测指标

5.1 安全性指标

①基本生命体征，包括呼吸、心率、体温、血压等；②血常规、尿常规、大便常规检查，以及肝功能、肾功能检查。

5.2 不良事件

治疗相关的不良事件按照美国国立癌症研究所制定的抗肿瘤药物毒性表现与分级标准[10]进行评价。1级(轻度):较轻微或无症状，无需治疗。2级(中度):有临床症状，需要治疗，日常生活活动不受限。3级(严重):造成严重不良后果，需要积极治疗。4级(潜在危及生命):致残或器官功能丧失。倘若患者治疗过程中出现药物相关剂量限制性毒性，应根据产品说明书及耐受程度给予对症处理或停药。

6 疗效判定标准

按照《实体瘤治疗疗效评价标准：RSCIST》[11]对近期疗效进行判定。完全缓解(CR)：实体瘤病灶全部消失，且维持时间>4周。部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小>30%，且维持时间>4周。稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小，但未达到部分缓解的标准；或出现增长，但达不到进展标准。进展(PD)：出现新的病灶或基线病灶长径总和增大>20%。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

7 统计学方法

8 结 果

治疗组脱落2例，纳入28例；对照组脱落3例，纳入27例。

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=1.03，P>0.05，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组晚期非小细胞肺癌患者疗效对比 例

8.2 两组不良事件类型及严重程度对比

两组体质量下降对比，经Ridit分析，u=0.66，P>0.05，差异无统计学意义。两组乏力对比，经Ridit分析，u=0.00，P>0.05，差异无统计学意义。两组恶心对比，经Ridit分析，u=0.28，P>0.05，差异无统计学意义。两组呕吐对比，经Ridit分析，u=0.22，P>0.05，差异无统计学意义。两组食欲减退对比，经Ridit分析，u=0.20，P>0.05，差异无统计学意义。两组腹泻对比，经Ridit分析，u=0.55，P>0.05，差异无统计学意义。两组手足综合征对比，经Ridit分析，u=0.00，P>0.05，差异无统计学意义。两组白细胞减少对比，经Ridit分析，u=0.57，P>0.05，差异无统计学意义。两组血小板减少对比，经Ridit分析，u=0.75，P>0.05，差异无统计学意义。两组高血压病对比，经Ridit分析，u=2.27，P<0.05，差异有统计学意义。见表2。

表2 两组晚期非小细胞肺癌患者不良事件类型及严重程度对比 例

9 讨 论

肺癌在我国尤为高发。2018年，全球肺癌新增209万余例，病死176万余例；我国约69万人死于肺癌[12]。NSCLC是肺癌中最常见的组织学类型，占肺癌发病率的80%[13]。由于NSCLC侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期[14]。

肺癌属中医学“肺积”范畴，病因病机为正气虚损、阴阳失调、邪滞于肺；病位在肺，与肝、脾、肾密切相关；证属因虚致实，虚以阴虚、气阴两虚为主，实不外乎气滞、血瘀、痰凝、毒聚之病理变化。导师李志刚教授认为，因现代人饮食习惯、生活方式及环境改变等因素，如劳欲过度、久坐久卧、吸烟饮酒、嗜食肥甘、大气污染等使机体抵抗能力逐渐减弱，加之肺癌患者长期使用药物治疗，更加剧机体正气耗损，正气内虚、脏腑阴阳失调是罹患肺癌的主要原因。脾为后天之本、气血生化之源，肾为先天之本、主骨生髓,两者均与正气强弱关系密切[15]，故以补肾益气、健脾和胃为主要治法，能有效调节机体免疫功能,从而减轻毒副反应。补肾健脾和胃法是治疗各种化学治疗、放射治疗副作用的基本法则[16]，其方证与安罗替尼所致的副作用如高血压病、乏力等不良反应恰恰相符。补肾健脾和胃方中生地黄清热凉血，养阴生津，《本草汇言》谓“生地，为补肾要药，益阴上品，故凉血补血有功，血得补，则筋受荣，肾得之而骨强力壮”；熟地黄滋阴补血，益精填髓，《本草纲目》谓其“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏”；天冬滋阴润燥，清肺降火，《日华子本草》载其“润五脏，益皮肤，悦颜色，补五劳七伤”；麦冬养阴润肺，益胃生津，《名医别录》谓其“定肺气，安五脏，令人肥健”；赤芍清热凉血，散瘀止痛，陶弘景言“芍药赤者小利，俗方以止痛，乃不减当归”；白芍平肝止痛，养血调经，敛阴止汗，《医学启源》载其“安脾经，收胃气……和血，补脾胃”；党参补中益气，健脾益肺，《本草正义》谓其“健脾运而不燥，滋胃阴而不湿……养血而不偏滋腻”；枸杞子滋补肝肾，益精明目，《本草求真》谓其“强筋健骨，补精壮阳”；女贞子滋补肝肾，益精明目，《神农本草经》谓其“主补中，安五脏，养精神，除百疾，久服肥健”；白术补脾益胃，燥湿和中，《医学启源》谓其“和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食……怠惰嗜卧，不思饮食”；菟丝子滋补肝肾，固精止泻，《日华子本草》谓其“补五劳七伤，润心肺”；补骨脂温肾助阳，纳气止泻，《本草纲目》谓其“治肾泄，通命门，暖丹田，敛精神”。现代药理学研究表明：生地黄中的梓醇具有保护心脏、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗骨质疏松等作用[17]；熟地黄中含有环烯醚萜类、地黄多糖等化合物，可抑制细胞毒性T淋巴细胞活力下降，促进白细胞介素(IL)-2分泌，增强机体免疫力[18]；天冬提取的薯蓣皂苷元能抑制肿瘤细胞的生存和增殖[19-20]，并且有降血糖、降压的作用；麦冬对肾性高血压具有一定的干预作用[21]；赤芍总苷能抑制肿瘤细胞的生长和转移，诱导其死亡[22]；白芍中的白芍总苷能降低血压和血浆中的肾素、血管紧张素等[23]；党参多糖能够增加肝糖原的含量，从而缓解乏力[24]，且党参中的免疫活性成分也可通过调控肿瘤坏死因子(TNF)、RelA、IL-10、IL-6等靶点，T细胞受体信号通路，以及核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体信号通路等多个途径，发挥增强机体免疫功能的作用[25]；枸杞血管紧张素转换酶(ACE)化学合成多肽通过ACE-AngⅡ-AT1R和ACE2-Ang-(1-7)-Mas-R通路平衡发挥降压作用[26]；女贞子能通过调节主动脉血管内皮舒缩因子达到降压作用[27]；白术多糖可提高免疫球蛋白G和免疫球蛋白M抗体水平，抑制肺癌细胞增殖[28]；菟丝子多糖可降血糖，菟丝子黄酮能明显降低甘油三酯水平，且通过辅助性T细胞来提高免疫力[29]；补骨脂酚可抑制肿瘤细胞的增殖[30]。诸药合用，共奏补肾、健脾、和胃之效。

本研究结果显示：两组疗效对比，虽然差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组有效率高于对照组，说明加用补肾健脾和胃方治疗晚期非小细胞肺癌有提高疗效的趋势；治疗组各不良反应发生率和严重程度均低于对照组，尤其在高血压病方面优于对照组(P<0.05)，说明加用补肾健脾和胃方能降低高血压病等不良反应发生情况。综上所述，补肾健脾和胃方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌具有增效减毒的作用，能降低高血压病等不良反应发生，充分发挥中西医结合抗肿瘤的优势。