疾病进展结局指标在特发性肺纤维化中的应用现状和价值*

洪赟晢，臧丹阳，杨曙光，余学庆

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种进展性疾病，预后差，以进行性呼吸困难、刺激性干咳为主要临床表现[1]。其发病率逐年升高；且一经确诊，中位生存期仅2.5～3.5年，5年生存率不足20%[2]。目前，除肺移植外，尚无有效治疗方法可延长生存期[3]，因而延缓疾病进展成为目前药物研究的一个重要关注点。适宜疗效评价指标的选择有助于中医药的发展[4]。延长患者生存期是所有药物研究的最终目的，但中医药的临床研究存在着诸多限制，如：较短的随访时间难以得到病死率这种终点指标、过长的研究周期易致破盲等。目前，中医药防治IPF的临床研究多评价肺功能、中医证候积分、生活质量、6分钟步行试验等[5]，指标多倾向于肺生理功能、活动耐力、生活质量等方面，缺乏整体性评估。中医药秉承辨证论治、整体观的理念，在延缓疾病进展方面具有一定优势[6]。基于中医药的作用是多途径、多靶点的，而疾病进展是疾病多方面的体现，笔者认为，疾病进展相关结局指标是多参数构成的复合指标，也许更能体现中医药疗效。因此，笔者探讨疾病进展相关结局指标在IPF的临床研究中的使用状况，以期为新药研究相关结局指标的选择、中医药的发展提供参考。

1 疾病进展相关结局指标在IPF中的使用情况

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)等中文数据库，以及PubMed、Embase、Cochrane Library等外文数据库，以“特发性肺纤维化”“随机对照试验”“IPF”“idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized control trial”“RCT”为检索词，共检索出1 909篇文献，初筛获得350篇，复筛获得309篇，其中中文文献252篇，英文文献57篇。下载全文并阅读，最终纳入19篇，见表1。

表1 疾病进展相关结局指标在临床研究中的定义

提取19篇文章中的疾病进展相关结局指标，其中8篇使用PFS(定义为自随机化开始到疾病进展或死亡的时间)，1篇[6]使用PFS%，3篇使用进展受试者所占百分比，7篇使用疾病进展时间。目前,对于疾病进展尚无统一定义，疾病进展是由肺功能、6分钟步行距离(6-minute walk distance,6MWD)较基线的变化百分比或出现急性加重(acute exacerbation,AE)、肺移植、死亡等事件构成的复合指标，近两年研究中将其定义为FVC%下降≥10%或死亡。

2 IPF疾病进展的研究现状

IPF是一种进展性疾病[1]，疾病的进展通常表现为强迫肺活量(forced vital capacity,FVC)的下降、呼吸困难、运动耐力及生活质量的下降[7- 8]。研究[9]表明，FVC下降和疾病死亡率密切相关，当10%≤FVC%下降≤15%时，患者死亡风险增加；而且Charles Sharp等[10]回顾了2007—2014年 IPF患者的临床数据资料，并对其纵向数据进行分析，结果发现，IPF患者经历一次FVC%下降≥10%后病死率明显上升。但FVC并非总能衡量肺纤维化导致的肺功能受损程度。当合并肺气肿或肺气肿明显大于肺纤维化范围时，肺气肿将很大程度上影响FVC的值[11]，因而使用FVC作为结局指标的临床研究，常常将此类患者排除在外，以免影响研究结果。

一氧化碳弥散(diffusion capacity for carbon monoxide,DLCO)反映肺的气体交换能力。随着IPF的进展，患者的DLCO逐渐下降。一项生存分析[12]显示，DLCO%≥15%是疾病总生存期的不良预后因素。另有研究[10]也表明,DLCO是IPF不良结果的最佳预测指标。有研究[13]表明,DLCO%可作为反映IPF患者疾病状态指标，DLCO%每下降10%，患者死亡或肺移植的风险增加25%。只是在DLCO测量过程中，患者需要屏住呼吸，对于呼吸困难的患者来说测量较为困难，因此在实际测量过程中存在较大变异性。随着IPF的进展，患者的活动耐力逐渐下降。在一项纳入748位患者的研究[14]中，基线6MWD<250 m，死亡风险增加；而且在24周内6MWD下降>50 m，死亡风险增加近3倍。研究[15]发现, 6分钟步行试验结束时，患者血氧饱和度值(SpO2≤88%)是IPF患者死亡的重要预测因子。

咳嗽与呼吸困难症状、影像学指标、部分生物标志物也与疾病进展有关。81%IPF患者诊断都报告有咳嗽[16]；有研究[17]显示，咳嗽是疾病进展的独立预测因子(疾病进展定义为 FVC%较基线下降≥10%，DLCO%较基线下降≥15%，肺移植或死亡)。呼吸困难的严重程度也与病死率具有很强的相关性[17]。

影像学在IPF的诊断及疾病管理过程中占据重要地位，无明显症状的IPF发展至有症状可能需要数年或十余年。应用高分辨计算机断层扫描(high resolution computer tomography CT，HRCT)定量评分[18]监测肺部早期结构改变可以预测疾病进展。但在临床实践中，尚无法将 HRCT所显示纤维化病变作为评估疾病进展的方法，仍需更多的研究来测试计算机评分系统的可靠性。

有研究[19]显示：基线Ⅱ型肺泡细胞表面抗原-6(KL-6)的水平与IPF的AE发生率有关，血清基质金属蛋白酶7(MMP-7)[20]的升高预示着更差的肺功能和进展风险，趋化因子配体18(CCL18)、肺表面活性蛋白-D(SP-D)[21-22]均为疾病预后相关生物标志，只是当试图验证特定生物标志物临界浓度时，结果很难复现[23- 24]。基于此，将生物标志物应用于临床实践仍需进一步研究。

尽管有诸多变量与疾病进展具有相关性，但对于个体而言，尚无指标可预测疾病进展。有研究[24]显示，即使患者的FVC稳定超过6个月，其中位生存期也仅为3年。结果表明，FVC的稳定并不意味着疾病处于亚临床稳定状态，也不意味着患者无加重风险；IPF的进展存在异质性。单一变量均存在缺陷，因而学者使用复合生理指数、性别—年龄—生理指数、Du Bois 指数等多因素分类变量构成的多维度评分预测疾病进展及死亡风险[26]。此外，Raghu G等[27]对PFS构成的进展模型进行回顾性分析，结果显示：PFS模型(FVC%相对下降≥10%，绝对下降≥5%)预测疾病进展的准确性为60%。当将模型的准确性提升至80%时，实际观测到进展事件发生率增加了4.3%，但所需的样本量增加了81%。因此，疾病进展模型的构建仍需进一步研究与评估。

3 疾病进展相关结局指标在中医药防治IPF中的应用现状和价值

IPF属中医学“肺痿”“肺痹”范畴。中医药防治IPF有着悠久的历史及丰富的理论基础，现代医者从络病、气机、肺生血等角度[28-30]对疾病的理论内涵进行了深入探讨。臧凝子等[31]基于络病理论进行Meta分析，结果显示，在改善患者活动耐力、减少感染次数，改善症状、生活质量等方面具有疗效，但肺功能未能显示阳性结果。崔兰凤[32]对不同亚组(中药、中药+激素、中药+乙酰半胱氨酸)防治IPF的随机对照试验进行了Meta分析，结果显示，中医联合西药在改善患者5年生存率、提高活动耐力、增强抵抗力、改善血氧饱和度等方面优于西药。刘旻[33]的中医药防治IPF的Meta分析显示，中药或中西医结合治疗与使用西药或安慰剂相比，在延缓肺功能下降、改善生活质量、改善咳嗽症状、减少不良反应方面具有优势。

中医药防治IPF具有一定疗效，并且在改善患者远期预后也展现出一定优势，但由于使用生存率作为结局指标的研究较少，样本量较小，证据仍不充分。此外，目前研究多为探索性研究，指标选择也处于探索阶段，因而结局指标的使用较为混乱，例如：肺功能中的FVC，在研究使用中有FVC、FVC%、治疗前后用力肺活量变化值(△FVC)等3种形式；生活质量评价量表不一，有简明健康状况简表、圣乔治量表；对于呼吸困难症状的评价有3种评价量表，有改良版英国医学研究会呼吸问卷、Borg气促量表、临床—影像—病理评分法；对于有效率定义不一。这导致在进行Meta合并、获取高质量证据时，难以合并或产生较大异质性，难以获得可靠的研究结果。

相较于使用生存期、病死率等结局指标，疾病进展相关结局指标的使用可降低研究时长，节约研究成本，并且能较好地体现中药临床疗效。但目前中医药研究仅有1项纳入40例受试者的探索性研究[6]，在18个月的临床观察中使用了PFS、PFS%作为疗效评价指标，结果显示，血府逐瘀胶囊联合N-乙酰半胱氨酸在减缓IPF进展(PFS%为77.8%，PFS时间为16.7个月)、降低AE-IPF发生率、延缓肺功能及运动耐量下降等方面优于N-乙酰半胱氨酸，但其在延缓疾病进展及降低AE发生率方面与单用N-乙酰半胱氨酸相比差异无统计学意义(P>0.05)。

4 小 结

疾病进展是多维度、多方面的体现，中医药强调整体观念，其效应点是多靶点、多途径的，因而疾病进展相关结局指标在一定程度上可较为全面地体现中医药的治疗优势；但目前对于疾病进展尚无统一定义，单一指标变量具有缺陷，多变量复合指标尚需进一步研究。对于疾病进展的构成应选择客观、定量、重复性较好、与疾病进展密切相关的变量指标，因此，对于IPF相关生物标志的研究仍是未来研究的一个重要方向，期待特异性的生物标志物的出现。