代谢综合征对慢性肾脏病患者生存预后的影响

来 璇 张爱华

(1.北京大学第三医院老年内科，北京 100191; 2.首都医科大学宣武医院肾内科，北京 100053)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是多种代谢性疾病的临床症候群，以中心性肥胖、糖调节受损或糖尿病、脂代谢紊乱、高血压为主要临床特征，胰岛素抵抗为共同病理生理基础。已有研究[1-2]显示，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者合并MS的比例较高，CKD的发生和发展可能受MS的影响，MS可能导致CKD恶化并向终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)进展。然而，MS对CKD患者生存预后如何影响，是否加速CKD患者死亡，目前研究多为小样本回顾性分析,尚缺乏一致结论。本研究旨在探讨MS对CKD预后的影响，为CKD患者早期干预MS、改善预后提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2006年1月至2008年9月于北京大学第三医院肾内科规律复诊的CKD 1～5期患者为研究对象。纳入条件：①年龄大于18岁；②在本院慢性肾脏病门诊规律随访超过6个月；③同意参加本研究。排除条件：①病情危重，预期生存期短于半年；②合并急性感染性疾病、急性心肌梗死、急性心力衰竭等急症；③有效联系方式不全，随访困难。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则。

1.2 代谢综合征的诊断标准

采用中华医学会糖尿病分会标准[3]，具备下述4项中的3项或以上即可诊断。①超重及肥胖：体质量指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2；②高血糖：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后 2 h血糖(2-hour postprandial glucose, 2 h PG)≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：血压高于140/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) 和(或)已确诊为高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹血三酰甘油(triglyceride, TG)≥1.7 mmol/L和(或)空腹血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L。

1.3 资料收集

收集所有研究对象的一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量、起始收缩压、起始舒张压、原发肾脏病类型，合并症(糖尿病、高血压、心脑血管疾病等)。收集如下化验检查结果：血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、HDL-C、TG、血清肌酐、血尿素氮、血尿酸、血红蛋白、血清二氧化碳结合力、血清总蛋白、血清白蛋白、C反应蛋白、FPG、血钾、血钙、血磷、血清甲状旁腺激素、24 h 尿蛋白定量(全天尿量大于200 mL者)。

1.4 随访和终点事件

随访截止时间为2016年12月31日，以全因死亡作为终点事件。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 CKD合并与未合并MS组间基线特征比较

共纳入CKD分期为1～5期并完成随访的存活患者881例，失访119人，平均随访(5.8±1.2)年。其中合并MS者307例(MS组)，未合并MS者574例(非MS组)。两组之间临床基线资料对比结果显示，MS组患者年龄、起始收缩压、起始舒张压、起始血清二氧化碳结合力、空腹血糖、血清总蛋白、血肌酐、血尿素氮、血尿酸、血磷、血清甲状旁腺激素、血清三酰甘油、BMI、24 h尿蛋白定量、糖尿病检出率及高血压检出率、心脑血管疾病检出率及处于CKD晚期的患者比例均高于非MS组，差异有统计学意义(P<0.05)。MS组起始估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血清HDL-C低于非MS组，差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 CKD 1～5期患者合并MS组与非MS组的临床基线数据比较

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between MS group and non MS group in CKD stage 1-5 patients

表1 CKD 1～5期患者合并MS组与非MS组的临床基线数据比较

VariablesMS Group (n=307)Non-MS group (n=574)Z/χ2/tPAge/a66.2(53.8,73.1)61.0(39.1,72.8)-2.7610.001Sex(male/female)167/140334/2401.1720.279CKD stage(1/2/3/4/5)34/53/131/72/1768/140/253/92/2112.3910.015Diabetes(yes/no)149/15865/509150.5950.000Hypertension(yes/no)280/27378/19667.9990.000Cardio and cerebro vascular disea-ses(yes/no)97/210125/4494.2380.001ISBP/mmHg△135.0(125.0,150.0)125.0(110.0,140.0)-4.2750.000IDBP/mmHg△80.0(70.0,85.0)75.0(70.0,85.0)-2.7160.001HGB/(g·L-1)129.3±21.4131.0±20.6-1.1510.250

续表1

2.2 Kaplan-Meier生存分析

以全因死亡为终点事件，应用Kaplan-Meier生存分析比较不同分组的结局，Log-rank检验比较各组生存曲线，结果提示年龄、起始CKD晚期、合并糖尿病、合并心脑血管疾病、合并高血压、起始收缩压、血红蛋白、FPG、血清白蛋白、起始eGFR、血肌酐、血尿素氮、合并MS对CKD患者生存预后有影响(P<0.05)。而舒张压、血钙浓度对CKD患者生存预后无影响(P>0.05)，详见表2。

表2 CKD 1～5期患者以死亡为终点的Kaplan-Meier分析Tab.2 Kaplan-Meier analysis of CKD stage 1-5 patients with death as the end point

2.3 影响CKD 1～5期患者生存预后因素的多因素分析

以是否存活为因变量，以年龄、起始CKD分期、是否合并糖尿病、是否合并心脑血管疾病、是否合并高血压、血红蛋白、血清白蛋白、是否合并MS为自变量进行多因素Cox回归分析。结果显示，合并MS是影响CKD患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)，此外年龄≥65岁、血清白蛋白<42 g/L、合并心脑血管疾病也是影响CKD患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)；而合并高血压、血红蛋白、起始CKD分期、合并糖尿病不是影响CKD患者生存预后的独立危险因素(P>0.05),详见表3。

表3 影响CKD 1～5期患者生存的多因素Cox 回归分析Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of overall survival in CKD stage 1-5 patients

3 讨论

3.1 CKD患者合并MS的现状分析

既往研究[4]均表明，MS和CKD之间存在明显相关性，MS增加CKD患病及恶化风险，同样CKD患者中合并MS者比例明显升高。最近针对国人的一项随访及系统分析[5]显示，从中国健康与养老追踪调查中纳入5 752 例中老年个体，随访发现合并MS的个体肾功能恶化进展至CKD的风险明显升高。Chen等[6]开展的一项纳入26 601例中国成人的单中心横断面调查显示794例CKD患者中58.4%合并MS。本研究共纳入881例CKD 1～5期患者，其中合并MS的患者共307例(34.8%)，低于Chen等[6]的报道，考虑原因为本研究纳入CKD患者数量较Chen[6]的研究少，也不能除外单中心研究数据偏倚。另外，本研究显示，CKD 3～4期患者中MS的患病率为37.0%(203/548)，也低于Navaneethan等[2]报道的美国CKD 3～4期患者MS的患病率(60%)，可能的原因除考虑与人种差异、研究对象CKD分期构成比不同有关外，还可能和不同地区的疾病谱有关。西方国家CKD主要病因为糖尿病肾病，而本研究中2006年至2008年入选的CKD患者，仍然以肾小球肾炎为CKD主要病因，而糖尿病肾病患者合并MS的可能性高于肾小球肾炎患者。

3.2 MS对CKD患者生存预后的影响分析

MS已经被证实是缺血性脑血管病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化性疾病等的危险因素，会增加一般人群的不良预后和病死率[7-8]。同样，来自多个地区和国家的横断面调查[9]显示MS也是CKD的危险因素。但MS对CKD患者生存预后的影响，目前研究报道尚缺乏一致结论：国内张丰萍等[10]发现腹膜透析患者合并MS会增加死亡风险；但Navaneethan等[2]报道MS并没有增加CKD患者的死亡风险，但他们的研究仅对纳入的研究对象平均随访2.3年，其研究没有发现MS增加CKD患者死亡风险，他们认为很有可能是因为随访时间过短。本研究平均随访(5.8±1.2)年，中位随访达6.5年，随访时间较Navaneethan 的研究[2]明显延长，最终发现合并MS是CKD 1～5期患者全因死亡的独立危险因素。

但也有学者[11]认为，MS的不同组分如中心型肥胖、高胆固醇血症和高血压在CKD患者中存在一种“逆向流行病学”现象，可能与不良生存预后无关，甚至可能起到保护作用。以中心型肥胖为例，Rhee等[12]发现，随着BMI的增加，透析患者的死亡风险却下降。这说明，单纯某个MS的组分对CKD患者最终生存预后的影响尚存在一定争议。本研究多因素分析显示单纯合并糖尿病、合并高血压并不是CKD患者生存预后的危险因素，但是以糖代谢受损及高血压为组分的MS却是增加CKD患者死亡的独立危险因素，提示以多种代谢紊乱症候群为特点的MS较单一代谢异常对于CKD患者生存结局的影响更为显著。

MS的另一个组分血脂紊乱与CKD患者生存预后的关系也有争议。一方面，虽然有研究证实血清TG会增加血液透析CKD患者的死亡风险[13]，LDL-C与CKD患者的全因死亡之间存在“U”型曲线关系即LDL-C过高或过低都会增加CKD患者死亡风险[14]，但本研究未发现血清TG浓度与CKD患者死亡的直接联系，也未发现死亡组与存活组之间LDL-C浓度差异有统计学意义，考虑可能与本研究样本量较小、各因素权重不同有关。另一方面，低浓度HDL-C可能会增加普通人群的心血管死亡风险，但有关HDL-C对CKD患者生存预后的影响研究较少。 Silbernagel等[15]的研究显示基线血清HDL-C浓度与血液透析CKD患者的全因死亡无关，本研究结果也显示，基线血清HDL-C浓度与CKD 1～5期患者全因死亡无关，分析其中可能原因与CKD患者的肾功能异常导致HDL-C组成和功能受损有关[16]，但仍需要进一步研究证实。

最后，本研究还发现年龄≥65岁、血清白蛋白<42 g/L、合并心脑血管疾病是影响CKD患者生存预后的独立危险因素，这和其他研究[17-18]结论基本一致。

综上所述，本研究证实MS是影响CKD 1～5期患者生存预后的独立危险因素，合并MS的CKD 1～5期患者死亡风险增大。因此早期发现有代谢危险因素的CKD患者，进行及时干预，可以改善CKD患者的生存预后。