库欣病的1例报告

李娇娇，王嘉熙，奚悦

(1.锦州医科大学附属第三医院；2.锦州医科大学医疗学院，辽宁 锦州 121000)

库欣病(cushing’s disease，CD)是由于垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌亢进导致肾上腺分泌过多皮质醇所引起的临床类型[1]，其手术方案首选经蝶垂体腺瘤切除术。近年来，库欣病的诊疗体系快速发展，ACTH依赖性垂体腺瘤的定位也不断完善，但实际上在术中未能探查到实质性库欣病病例数占5%～20%，同时，垂体腺瘤也存在手术不彻底的情况，65%～96%可以在术后缓解，但在5年后约5%～10%患者复发[2-3]。对于手术失败后持续或复发的患者，可以选择药物治疗。现分析我院收治的1例库欣病的诊治过程，并复习相关文献，总结其术后的情况。

1 病例资料

1.1 一般情况

患者，女，65岁，因“头晕2年，乏力、视物模糊、脸变圆8月，垂体瘤术后4月”于2014年10月27日入锦州医科大学附属第三医院。患者2年前始出现活动后头晕，血压增高(具体不详)。逐渐出现乏力、视物模糊，同时出现脸变圆红、腹围增加、四肢变细、上唇小须。既往高血压病史3年，血压最高207/80 mmHg，口服拜新同降压；糖尿病病史1年，应用胰岛素控制血糖；2014年6月于北京协和医院行垂体瘤微创手术治疗；术后皮质醇再次升高，故来诊。既往有糖尿病、高血压病家族史。体格检查：体温36.0 ℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压185/94 mmHg，精神不振，满月脸，多血质外貌，向心性肥胖，皮肤略菲薄，唇上小须，甲状腺无肿大，双肺呼吸音粗，可闻及干湿罗音，心、腹体格检查均无明显异常。双下肢轻度可凹性水肿，双足背动脉搏动减弱。结合该患者临床症状及ACTH、皮质醇明显升高等辅助检查结果，临床诊断为：(1)皮质醇增多症(库欣综合征)，库欣病，垂体瘤术后；(2)两侧肺炎；(3)低蛋白血症。患者入院后复查ACTH、皮质醇暂时恢复正常，症状明显缓解，口服补钾、抗炎、降压、胰岛素控制血糖等对症支持治疗后，于2014年12月16日出院。术后半年复查皮质醇再次增高，口服酮康唑抑制皮质醇合成，定期复查皮质醇，出现肾上腺减退症，于2015年停药，其后每10 d口服1次泼尼松，同时口服氯化钾缓释片、护肝片、注射胰岛素控制血糖，其后复查皮质醇、血钾浓度均在正常范围。

患者定期随访，于2017年9月29日、2018年6月20日、2019年3月11日检查血常规、肝功、肾功、血脂、离子(钠氯、钙磷镁)、空腹C肽、HIV及甲状腺功能三项均正常。复查ACTH(8:00)：38.67 ng/L、12.97 ng/L、15.67 ng/L，垂体增强MRI：垂体术后改变，副鼻窦内渗出性病变；肾上腺增强CT：考虑右侧肾上腺体部占位，腺瘤。患者再次出现皮质醇增高及头晕、乏力症状，不除外肾上腺瘤导致的病情反复，可考虑双侧肾上腺切除、垂体直线加速器治疗，交代病情，患者拒绝手术，选择保守治疗。2019年12月5日、2020年1月6日复查，患者出现肾上腺皮质功能减退症，甲泼尼龙纠正肾上腺低功，在治疗过程中，肾上腺皮质功能亢进、减退及缓解，血钾降低与正常交替出现。给予护肝片保肝、胰岛素降糖、硝苯地平片降压、补钾，间断给予酮康唑及甲泼尼龙等对症治疗。随访至2020年10月13日，皮质醇、血钾恢复正常。

1.2 辅助检查

肝脏功能、肾脏功能、甲状腺功能、空腹C肽及动脉血气分析正常，白蛋白33.6 g/L，ACTH(8:00、16:00、0:00)：97.20 ng/L(10.00～80.00 ng/L，括号内为正常值参考范围，以下相同)、83.50 ng/L(5.0～40.0 ng/L)、97.60 ng/L(5.0～10.0 ng/L)，胸部CT：慢性支气管炎，两肺炎症，右肺中叶肺不张，左肺上叶慢性炎症。

1.2.1 内分泌学检查，见图1。

表1 北京协和医院辅助检查结果

皮质醇：171～536 nmol/L

1.2.2 代谢紊乱证据

血钾：3.5～5.5 mmol/L

图3 血压波动情况(mmHg)

图4 空腹血糖波动情况(mmol/L)

图5 糖化血红蛋白检测结果观察(%)

1.2.3 动态功能测定(北京协和医院)。

注：2014/5/19及5/23为对照值；5/25为地塞米松0.5mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日；5/27为地塞米松2 mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日

1.2.4 影像学检查

垂体增强MRI：垂体左侧3 mm×6 mm垂体微腺瘤(白箭头)，见图7a；肾上腺增强CT：双侧肾上腺增生，双侧肾上腺宽度超过同层面膈肌脚宽度(白箭头)，见图7b；PET-CT：蝶鞍扩大，垂体正中偏后代谢增高灶，考虑为垂体瘤可能，见图7c；病理活检及免疫组化结果显示：ACTH(+)、GH(+)、LH(+)、PRL(+)、TSH(部分+)、FSH(-)、p53(-)、ki-67(index约1%)，见图7d。

a：垂体增强MRI；b：肾上腺增强CT；c：PET-CT；d：病理活检及免疫组化

2 讨 论

库欣综合征(cushing’s syndrome，CS)是临床上的罕见病，其每百万人中约有1～3人发病，且女性患者较多，约为男性患者的3倍[4]。库欣病约占库欣综合征的70%，且80%的患者为ACTH微腺瘤(直径<10 mm)，临床上在切除微腺瘤后大多数患者可治愈；约10%病人为ACTH大腺瘤，伴肿瘤占位表现；少数患者垂体无腺瘤，呈ACTH细胞增生。ACTH腺瘤自主间歇性分泌和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱导致皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律[5]。大量研究表明，该病的诊断及治疗不断完善，但还存在一些问题尚未解决[6]。

本例患者老年女性，具有高血压、低血钾、糖尿病、精神不振，满月脸，多血质外貌，向心性肥胖，皮肤略菲薄，唇上小须等典型的CS症状及体征，血皮质醇、ACTH升高明显，皮质醇丧失昼夜分泌节律，不能被抑制小剂量地塞米松，但大剂量地塞米松能被抑制，考虑诊断为库欣病。PET/CT检查结果提示垂体微腺瘤，未找到其他肿瘤证据，异位ACTH综合征被排除。库欣病首选手术治疗，如垂体肿瘤切除术、肾上腺肿瘤全切或大部切除术，术后应做垂体直线加速器放疗，以降低发生Nelson综合征的风险。有研究显示，库欣病肿瘤的大小和扩展程度与手术的治疗效果密切相关，术前MRI的腺瘤可见度和神经外科专业知识也对手术结果产生一定的影响[7]。本病例治疗方案为经单鼻孔蝶窦入路鞍区占位性病变切除术+鞍底重建术。

患者术后上述指标暂时恢复正常，大部分库欣综合征可经手术治疗后完全缓解，然而，病情缓解半年后患者再次出现发病初期状态，虽然病情有所改善，但血皮质醇浓度再次分泌增加。复查皮质醇，ACTH水平间断升高，结合该患者头晕、乏力等临床表现，且其发病特点为自发缓解、反复发作，考虑原因：(1)手术失败，可考虑双侧肾上腺切除、垂体直线加速器治疗，交代病情，患者拒绝手术，选择保守治疗。阻滞肾上腺皮质激素合成的药物有酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯、卡麦角林、奥曲肽、帕瑞肽、米非司酮等。总的来说，库欣病的药物治疗大概分为以下3类：a.作用于垂体的神经递质类药物如帕瑞肽；b.作用于肾上腺抑制皮质醇分泌的药物如酮康唑；c.糖皮质激素受体拮抗剂如米非司酮[8]。肾上腺靶向药物(酮康唑)能抑制肾上腺皮质细胞中依赖细胞色素P450的酶如17α羟化酶、11β羟化酶和胆固醇侧链裂解酶，通过抑制肾上腺、性腺类固醇合成的多个步骤，从而抑制肾上腺合成皮质醇[9]。虽然疗效确切，但不是对因治疗，ACTH腺瘤仍然存在，血ACTH浓度仍是增高的。应用酮康唑治疗时，应及时复查血浆皮质醇浓度，并使其保持在正常水平，避免出现肾上腺皮质功能不全；(2)垂体存在另一个ACTH瘤，间歇分泌ACTH导致皮质醇升高；(3)异位ACTH瘤导致的病情反复，异位ACTH综合征在临床诊疗过程中容易误诊为库欣病，但是PET-CT检查结果提示垂体微腺瘤不除外，其他部位未发现异常；(4)随访至2017年复查皮质醇升高，ACTH正常，考虑肾上腺瘤自主间歇性分泌引起的皮质醇升高。目前，仅仅考虑这些原因，真正的原因有待进一步发现。经与患者及其家属沟通，下一步治疗方案包括再次行垂体切除术、行肾上腺切除术或药物保守治疗，该患者垂体瘤术后病情仍然反复，且疗效不佳是治疗的一个难点。如果垂体存在另一个ACTH瘤间歇分泌，在行肾上腺切除术后可能会因下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈抑制减弱促使瘤体长大；而如果肾上腺瘤自主间歇性分泌，则再次行垂体切除术将收获甚微[10]。我院在对患者及其家属充分告知和交代病情后，患者拒绝二次手术，选择保守药物治疗。现患者定期随访，病情较前缓解。

综上所述，库欣病首选经蝶垂体腺瘤切除术治疗，该病例是典型的垂体瘤术后治疗效果不佳，病情反复更增加了治疗的难度，这时靶器官治疗不失为一种选择，即将双侧肾上腺切除+垂体直线加速器治疗。由于该病的复发率较高，术后的定期随访至关重要。