自拟清源生化汤对脓毒症（气虚血瘀证）患者凝血指标及预后的影响

周智恩 卢 萍 姚 娟 徐文豪 简旖沫 马 瑶 包牧龙

（四川省成都市第一人民医院，四川 成都 610017）

脓毒症是感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，其发病率高，病情演变复杂，进展迅速，病死率居高不下［1］。而凝血功能障碍不仅是脓毒症的严重并发症之一，而且贯穿于其始终，在脓毒症发生发展过程中具有重要作用［2］。目前对脓毒症患者凝血功能障碍是否需要进行抗凝治疗仍存在争议，临床救治极为困难［3］，针对脓毒症凝血功能障碍的研究已成为危重医学领域的热点和难点。近年来众多研究表明中医药治疗对炎症和凝血具有双重调节的作用，临床辨证应用清源生化汤干预脓毒症多有报道［4］，在治疗感染性疾病与凝血功能障碍方面具有一定的优势。因此本研究采用自拟清源生化汤治疗脓毒症凝血功能障碍患者。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：脓毒症及凝血功能障碍参照《脓毒症和感染性休克第三版国际共识定义（sepsis-3）》［3］中的诊断标准。中医辨证标准参照《脓毒症中西医结合诊治专家共识》［5］，辨证均属气虚血瘀证。纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄≥18岁；签署知情同意书。排除标准：过敏体质及对中药过敏者；存在消化道出血或颅内出血者；妊娠及哺乳期妇女；正在使用抗凝剂或其他活血化瘀类药物者；治疗未超过48 h死亡或出院者；患有免疫系统疾病或近期内使用免疫调节剂者。

1.2 临床资料 选择2018年3月至2020年3月四川省成都市第一人民医院重症医学科（ICU）收治的脓毒症凝血功能障碍患者80例。其中男性47例，女性33例；年龄18～89岁，平均（74.84±8.94）岁。按随机数字表法分为对照与治疗组各40例。两组临床资料差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料比较（n）

1.3 治疗方法 对照组依照2012年国际严重脓毒症及脓毒症休克治疗指南［6］进行西医常规治疗，包括早期液体复苏，抗感染，抗休克，控制血糖，器官支持和基础病因治疗等，避免使用影响凝血功能的药物。治疗组在常规治疗基础上给予口服或鼻饲自拟清源生化汤：黄芪30 g，水牛角30 g，生地黄15 g，赤芍30 g，牡丹皮10 g，川芎10 g，莪术8 g。每日1剂，水煎取汁200 mL，早晚各100 mL。两组均连续治疗7 d为1个疗程，1个疗程后评价疗效。

1.4 观察指标 1）检测患者治疗前后凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CPR）和降钙素原（PCT）等指标的变化。2）治疗前后进行急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、脓毒症相关序贯性器官衰竭（SOFA）评分。3）记录患者ICU住院时间、多器官功能障碍综合征（MODS）发生率和28 d内病死率。

1.5 疗效标准 两组治疗前后根据《中医新药临床研究指导原则》［7］对中医证候疗效进行分级量化评分，主要症状体征包括：神疲乏力、气短、疼痛固定、脉络瘀血。按照“无”“轻度”“中度”“重度”分别计为 0、2、4、6分，分值越高，代表症状越严重。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗后两组神疲乏力、气短、疼痛固定、脉络瘀血证候积分较治疗前均下降（P<0.05），且治疗组治疗后证候积分均低于对照组（P<0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05，∗∗P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01。下同。

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后神疲乏力2.01±0.03 0.70±0.08*△2.04±0.25 1.15±0.18*气短1.84±0.22 0.56±0.10*△1.80±0.21 1.26±0.16*疼痛固定3.68±0.88 0.78±0.16*△3.98±0.86 1.22±0.28*脉络瘀血3.88±0.83 0.64±0.18*△3.91±0.85 1.08±0.27*

2.2 两组治疗前后凝血功能指标比较 见表3。治疗后两组PT、APTT、INR、Fib、D-二聚体较治疗前均下降（P<0.05或P<0.01），PLT较治疗前均升高（P<0.05或P<0.01），且治疗组优于对照组（P<0.05或P<0.01）。

表3 两组治疗前后凝血功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后凝血功能指标比较（±s）

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PT（s）21.60±1.28 16.00±1.08**△△21.80±1.46 19.20±1.38*APTT（s）88.62±17.08 55.32±15.28**△△88.24±15.86 79.40±12.68*INR 1.54±0.26 1.29±0.20*△1.76±0.23 1.64±0.21*Fib（g/L）7.84±1.20 2.86±0.88**△△7.80±1.23 5.54±1.12*D-二聚体9.96±3.30 2.55±1.68**△△9.80±3.48 6.40±2.42*PLT（×109/L）78.32±18.46 125.78±18.50**△△79.45±17.64 95.45±18.50*

2.3 两组治疗前后炎症指标比较 见表4。治疗后两组WBC、CRP、PCT较治疗前均下降（P<0.01），且治疗组低于对照组（P<0.01）。

表4 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

表4 两组治疗前后炎症指标比较（±s）

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后WBC（×109/L）19.80±2.70 7.49±0.78**△△20.30±3.53 12.74±4.09**CRP（mg/L）109.04±35.38 21.26±9.32**△△108.90±35.69 65.43±13.40**PCT（ng/m L）12.58±3.19 1.14±0.57**△△11.40±3.28 6.30±1.29**

2.4 两组APACHEⅡ评分、SOFA评分比较 见表5。治疗后两组APACHEⅡ评分、SOFA评分较治疗前均下降（P<0.05），且治疗组低于对照组（P<0.05）。

表5 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分±s）

表5 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分±s）

组别治疗组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后APACHEⅡ评分22.80±2.40 10.28±1.86*△22.56±2.46 15.36±2.06*SOFA评分8.65±1.45 5.50±1.08*△8.76±1.62 7.64±1.58*

2.5 两组预后比较 见表6。治疗组ICU住院时间明显短于对照组（P<0.05），对照组治疗后MODS发生率和28 d病死率高于治疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

表6 两组治疗后ICU住院时间、MODS发生率和28 d病死率比较

3 讨 论

脓毒症是我国乃至全球危重症领域普遍面临的难题，在ICU的发生率为6%～30%，平均住院病死率17.9%，重症脓毒症病死率达25%～30%，脓毒性休克甚至达到40%～50%，已成为主要的公共健康问题［6］。基于脓毒症极高的患病率和病死率，为遏制其逐年攀升及蔓延的趋势，已越来越多地受到临床和科研工作者的广泛关注和高度重视［8］。

尽管经历了近20年“拯救脓毒症运动”的不懈努力和推动，脓毒症的预后仍不甚理想［9］。脓毒症发病机制涉及机体过度炎症反应与凝血功能异常，炎症和凝血两大系统交互影响，被认为是脓毒症最根本的病理改变，也是诱发脓毒症休克和MODS的核心因素［10］。脓毒症时，失控的炎症反应和紊乱的凝血状态可以相互作用，相互促进，导致脓毒症伴器官功能障碍［11］。凝血功能障碍是脓毒症向严重脓毒症、脓毒性休克，甚至MODS恶化进程中的关键环节［12］，且与脓毒症患者病情危重程度及预后存在密不可分的关系。因此，及时有效地改善凝血功能异常，阻断脓毒症的进展具有重要的作用［13］。因脓毒症患者的年龄、体质不同，疾病阶段不一，病灶多样，疾病发展方向各异等，个体化的治疗存在极大的障碍。而中医药从整体出发，辨证施治，对各个环节进行调控，并阻断其间的恶性循环，改善患者预后。

本研究结果显示，治疗后两组症状、体征评分均较治疗前显著降低，凝血功能均有一定改善，但治疗组各指标改善程度明显优于对照组，且基本恢复正常范围，APTT维持在正常值的1～1.5倍，这与现代医学对脓毒症抗凝治疗的理想目标相一致。与治疗前比较，两组治疗后炎症指标均显著降低，且治疗组各指标均明显低于对照组。随着凝血功能的纠正，炎症的控制，气血运行顺畅，各器官功能及机体状态亦有所改善。治疗组治疗后APACHEⅡ和SOFA评分下降更为明显。治疗组ICU住院时间更短，而对照组的MODS发生率和28 d病死率更高于治疗组，但差异无统计意义，其原因可能与样本量不足有关。

脓毒症凝血功能障碍患者从中医角度讲属于血瘀证，气虚血瘀证之瘀作用于机体临床表现往往以神疲乏力、气短、疼痛固定、脉络瘀血，舌紫暗或有瘀斑，脉数涩等为主。有关脓毒症之瘀的辨证体系各家争鸣，究其形成原因，万变不离其宗，气虚血瘀证乃“因虚感邪而发”，正气虚衰，气虚无力推动血行而致瘀，血瘀又阻遏气机运行，如此形成恶性循环。正所谓“血随气行”“气为血之帅”。唐容川《血证论》谓“瘀血不去，新血不生”，亦云“凡系离经之血，与营养周身之血已睽绝不合，此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化权，故凡血证，总以祛瘀为要”。“瘀”“虚”二者密切相关，相互转化，相互滋生而阻滞脉络为患，故本研究以益气、扶正、化瘀为治疗之旨。

本研究以自拟清源生化汤治疗气虚血瘀证脓毒症凝血功能障碍，方中黄芪补气生血，扶助正气，益气以助血行，取其“正气存内，邪不可干”“气为血帅，气行则血行”之意；水牛角清心解毒，心火得清，则诸火皆平，正所谓“除暴安良，去其邪以存其正”；生地黄滋阴凉血清热，协助水牛角解血分之热毒，二者相伍，热清则血不受其煎灼，血脉通畅；牡丹皮、赤芍清热凉血，祛瘀止痛；川芎活血行气，莪术破血祛瘀，行气止痛，其力峻效宏。诸药相伍共奏益气摄血，凉血散瘀，泻毒存阴，破瘀通脉，达到气机畅，热毒清，瘀血除，新血生之功效。现代药理学研究证实，黄芪可以增强B淋巴细胞，T淋巴细胞的免疫功能，还有良好的增强心肌收缩力的抗炎、抗菌作用［14］。活血化瘀药物不仅具有抗凝，保护多种凝血因子不被激活，减少血小板聚集，改善微循环作用，还具有拮抗炎症细胞因子，调节免疫反应，抑制白细胞、血栓素等有害血管活性介质的作用，从而减轻严重脓毒症的症状，遏制病情进展［15-16］。

综上所述，脓毒症凝血功能障碍在西医常规治疗基础上，加用自拟清源生化汤，能显著改善患者凝血功能，降低病死率，具有较好的疗效。在今后的研究中，仍需继续深入探讨中医药治疗脓毒症的新方法、新途径，以期为脓毒症凝血功能障碍的治疗提供帮助。