平肝法治疗偏头痛有效性及安全性的系统评价∗
2021-07-30黄石娇岳文华
黄石娇 岳文华 李 雪 杨 静 王 凌
（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710000）
偏头痛是以单侧或双侧中、重度搏动性头痛为特点的神经血管性疾病，伴有恶心呕吐，面色苍白，呼吸、心率增快，疲乏无力等症状，有一定的家族史，且极易反复［1］。根据2017年神经流行病学调查显示，人群中偏头痛的总患病率为11.6%，其中亚洲的患病率为10.1%［2］。WHO也指出，偏头痛是影响生活质量的四大慢性功能障碍性疾病之一［1］。偏头痛作为脑血管病的危险因素，明显增高出血性卒中的发病风险［3-4］。目前西医治疗偏头痛主要通过口服药物，其中最常见用药包括非甾体抗炎药、钙离子通道阻滞剂、抗癫痫药、受体抗结剂等［5］。大量临床实践表明上述药物虽能暂时改善症状，但存在一定的不良反应。
偏头痛属于中医学“头风”病范畴，其与肝的关系最为密切。肝为刚脏，体阴而用阳，肝阳偏亢，阴不制阳，肝阳生发太过，从而引起疼痛［6］。因此在临床中，中医常以平肝法治疗偏头痛，其临床疗效显著，且不良反应相对较小。近年来，平肝法治疗偏头痛的临床试验不断增加，但缺乏循证医学评价。本研究旨在系统评价平肝法治疗偏头痛的有效性与安全性，以期为临床用药及开展更高级别的临床研究提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据（CBM）、Cochrane图书馆、EMBASE、PUBMED等中英文数据库，检索时间为建库至2020年10月，检索词包括“偏头痛 ”“ 头 风 ”“ 平 肝 ”“ 抑 肝 ”“ 中 医 ”“ 中 医 药 ”“migraine”“migraine disorder”“Pinggan”“Traditional Chinese Medi⁃cine”“Chinese herbal”。检索出相关文献后进行筛选。
1.2 文献选择
1.2.1 文献纳入标准 1）研究类型：随机对照试验（RCT）。2）研究对象：偏头痛患者，其西医诊断依据《国际头痛疾患》［7-8］（ICHD-Ⅰ/Ⅱ），中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］及《中医病证诊断疗效标准》［10］。3）干预措施：试验组患者采用平肝方或平肝方联合西药治疗，其中试验组患者所用平肝方治法中明确写明有“平肝”，不限纳入文献所用的中医方剂剂型；对照组采用西药治疗。4）结局指标：以临床有效率作为主要结局指标，次要结局指标为头痛强度、头痛持续时间、头痛次数、颅内动脉平均血流速度（大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉）、血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原）、中医证候疗效、不良反应/事件的发生。
1.2.2 文献排除标准 1）重复发表的研究；2）经验总结、动物实验、个案报道、综述等其他类型文献；3）数据无法提取、不完整或有严重错误的研究。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究员独立完成资料提取，并对纳入结果交叉核对，如遇分歧，则通过协商或请课题专家组复核并协助裁定。文献提取内容为第一作者、发表年份、疗程、样本量、治则、干预措施、方剂组成及结局指标等。
1.4 质量评价
按照Cochrane手册5.1.0中偏倚风险评估工具条目要求，完成纳入研究的质量评价。具体包括：是否随机分配、是否分配隐藏、是否对研究者和受试者实施盲法、是否对结局评估者实施盲法、是否有完整结果数据、是否选择性报告、是否有其他偏倚。最终需要对文献做出“high risk”“unclear risk”“low risk”的判断，若有不确定信息则请课题专家组协助权衡。
1.5 统计学处理
根据提取的文献资料，总结纳入研究的特征，采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4软件进行数据分析，可信区间采用95%CI，其中计数资料以RR表示，计量资料以MD表示。合并研究数据间无异质性（P>0.1，I2≤50%），采用固定效应模型；合并研究数据间有较高异质性（P<0.1，50%
2 结 果
2.1 检索结果
根据制定的检索策略，初步检索出文献516篇，经筛选后，最终纳入22篇文献，文献筛选流程及结果见图1。
图1 筛选流程图
2.2 文献特征
纳入的22篇［11-32］文献总共包括1 970例患者，其中试验组患者共999例，对照组患者共971例，纳入文献总特征表见表1。
表1 纳入文献特征表
2.3 质量评价
纳入的22项［11-32］研究中，有6项［13，17，24-25，28-29］提及随机数字表分组，1项［31］提及随机计算机分组，1项［30］提及抛硬币随机分组，评价为“low risk”，余14项［11-12，14-16，18-23，26-27，32］仅提及随机未明确具体方法，评价为“unclear risk”。22项［11-32］研究都未提及随机分配方案隐藏、盲法、其他偏倚来源，均评价为“unclear risk”。22项［11-32］研究结果数据完整且未选择性报告，均评价为“low risk”。偏倚风险图见图2。
图2 偏倚风险图
2.4 Meta分析
2.4.1 临床有效率 纳入的22篇［11-32］研究报道了临床有效率，对相关数据合并统计无异质性（P=0.44，I2=1%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组临床有效率优于对照组，差异有统计学意义［RR=1.21，95%CI（1.16，1.25），P<0.00001］。结果见图3。
图3 有效率森林图
2.4.2 头痛程度 8 篇［14-15，17，19-20，24，29，31］文献报道了头痛程度，对相关数据合并统计有较高异质性（P=0.05，I2=51%），分析时采用随机效应模型，结果表明试验组头痛程度优于对照组，差异有统计学意义［MD=-1.16，95%CI（-1.42，-0.90），P<0.00001］。结果见图4。
图4 头痛程度森林图
2.4.3 头痛持续时间 3篇［13，19，22］文献报道了头痛持续时间，对相关数据合并统计无异质性（P=0.76，I2=0%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组头痛持续时间优于对照组，差异有统计学意义［MD=-1.30，95%CI（-2.13，-0.47），P<0.002］。结果见图5。
图5 头痛持续时间森林图
2.4.4 中医证候疗效 3篇［17，22-23］文献报道了中医证候疗效，对相关数据合并统计无异质性（P=0.49，I2=0%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义［RR=1.22，95%CI（1.09，1.35），P<0.0003］。结果见图6。
图6 中医证候疗效森林图
2.4.5 血液流变学指标 3篇［11，15，26］文献报道了全血低切黏度，对相关数据合并统计无异质性（P=0.53，I2=0%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组全血低切黏度指标优于对照组，差异有统计学意义［MD=-2.47，95%CI（-2.83，-2.10），P<0.00001］。2篇［11，15］文献报道了纤维蛋白原，对相关数据合并统计无异质性（P=0.63，I2=0%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组纤维蛋白原指标优于对照组，差异有统计学意义［MD=-1.88，95%CI（-1.98，-1.78），P<0.00001］。2篇［11，15］文献报道了血细胞比容，对相关数据合并统计无异质性（P=0.72，I2=0%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组血细胞比容优于对照组，差异有统计学意义［MD=-8.37，95%CI（-9.15，-7.59），P<0.00001］。结果见图7。
图7 血液流变学指标森林图
2.4.6 颅内动脉平均血流速度 3篇［11，15，17］文献报道了大脑后动脉平均血流速度，对相关数据合并统计无异质性（P=0.19，I2=40%），分析时采用固定效应模型，结果表明试验组大脑后动脉平均血流速度优于对照组，差异有统计学意义［MD=-14.6，95%CI（-16.48，-12.71），P<0.00001］。结果见图 8。3 篇［11，15，17］文献报道了椎动脉平均血流速度，对相关数据合并统计有较高异质性（P=0.12，I2=53%），分析时采用随机效应模型，结果表明试验组椎动脉平均血流速度优于对照组，差异有统计学意义［MD=-3.29，95%CI（-5.33，-1.25），P=0.002］。结果见图9。
图8 大脑后动脉平均血流速度森林图
图9 椎动脉平均血流速度森林图
2.5 描述性分析
报道头痛次数、颅内动脉平均血流速度（大脑中动脉、大脑前动脉、基底动脉）、血液流变学指标（全血高切黏度、血浆黏度）的文献，对研究间进行合并统计，异质性过大（P<0.1，I2>75%），放弃Meta分析，仅描述性分析，结果表明试验组治疗后，以上各结局指标优于对照组（P<0.05）。
2.6 不良反应
5 篇［12，14-15，21，23］文献报道了不良反应 ，其中 2篇［12，21］未出现不良反应，2篇［14-15］报道了不良反应，治疗组3例，对照组2例；1篇［23］文献报道了治疗组1例头晕、1例嗜睡；均未影响临床治疗方案的实施。
2.7 发表偏倚
本次纳入研究的22项［11-32］文献报道了临床有效率，对临床有效率是否有发表偏倚进行分析，结果见漏斗图不完全对称，各研究对应散点分布，表明其存在发表偏倚的可能。结果见图10。
图10 有效率漏斗图
3 讨 论
偏头痛是神经血管性疾病，以单侧或双侧搏动性头痛为特点，极易反复［1］。偏头痛作为遗传和环境等多因素共同作用的复杂的神经系统疾病，其发病机制复杂，目前CSD学说、三叉神经血管学说占主导地位［33-34］。中医学对偏头痛多从肝论治，《医学心悟》曾曰“偏头痛，其痛暴发，痛势甚剧，多系肝经风火上扰所致”，认为偏头痛与肝风密切相关，《临证指南医案》谓“精血衰耗，水不涵木，木失滋荣。故肝阳偏亢，内风时起”。认识到肝为风木之脏，肝用失常，则内风易起，上犯清窍，发为偏头痛；《类证治裁·头痛》有“肝阳上冒，震动髓海”的说法，提示肝阳上亢可致偏头痛［34］。风阳亢逆上扰，与肝木关系甚密，故尽管偏头痛的病机还可涉及气郁、痰浊、瘀血等，但肝风内动，风阳上扰为其核心病机［35］。因此，历代医家大都从肝辨析治疗偏头痛。相关研究也表明肝阳上亢、肝风挟瘀是偏头痛最主要的证型［36］。故平肝法在临床治疗偏头痛中尤为重要。
本次系统评价结果显示试验组在临床有效率、头痛强度、头痛持续时间、头痛次数、颅内动脉平均血流速度（大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉）血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原）、中医证候疗效均优于对照组，且未发生严重不良反应，表明平肝法治疗偏头痛，其疗效显著，且不良反应相对较小。
现有文献证据表明，平肝法治疗偏头痛疗效显著，且不良反应相对较小。但本次系统评价仍存在不足：本研究的盲法和分配隐藏情况大多不详，方法学质量偏低；偏头痛呈慢性化病程，本研究患者多缺乏长期随访，其长期疗效及复发率未知；本研究部分指标异质性较大，异质性来源无法确定。因此，平肝法治疗偏头痛的有效性与安全性，需要更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步证实。
