支气管哮喘用药塞曲司特的疗效和市场前景

王爱煜

（山东鲁抗医药股份有限公司，山东 济宁，272104）

塞曲司特 Seratrodast，适用于治疗轻、中度支气管哮喘。由日本武田公司开发，1995 年 12月在日本上市。2003 年常州华生制药有限公司获得塞曲司特原料和片剂生产批文，开始在国内上市。次年获得颗粒剂生产批文，正大天晴药业集团股份有限公司也获得塞曲司特的颗粒剂生产批文。南京制药厂有限公司和山东鲁抗医药股份有限公司先后于 2004 年和 2007 年获得塞曲司特原料药和片剂生产批文。2007 年 5 月，鲁抗医药的塞曲司特片获得国家“新药证书”（国药证字H20070025），2008 年 11 月获得“国家重点新产品证书”（项目编号 2008GRC60109）。塞曲司特逐渐在国内支气管哮喘治疗领域崭露头角。

1 塞曲司特疗效综述

支气管哮喘是世界范围的严重危害人类健康的常见慢性呼吸系统疾病，据统计，全球有超过1 亿的哮喘患者。当前，临床上哮喘治疗药物主要有糖皮质激素、β2-肾上腺素受体激动剂等。其中，如长期使用糖皮质激素，部分人群可能会产生严重的不良反应，进而诱发多种疾病。而β2激动剂系支气管舒张剂，本身并无抗炎作用。对于中度和重度哮喘，仅靠β2 激动剂的使用，不仅效果低微，甚至有害健康，因为单纯地使用支气管舒张剂进行治疗，很可能会掩盖炎症的发展，反而加重气道高反应性，贻误病情。

支气管哮喘的发病过程有多种细胞参与，涉及多种炎性介质。在支气管收缩和气道反应性亢进方面，炎性介质发挥的重要作用不容忽视。炎性介质主要包括白三烯、组胺、激肽、血栓素 A2等，因此在治疗支气管哮喘研究中，开发炎性介质抑制剂药物成为一个重要的方向。临床治疗中的扎鲁司特和孟鲁司特正是白三烯受体拮抗剂的常用药物，而血栓素 A2 以其强大的平滑肌收缩作用，可致支气管收缩引发哮喘。作为治疗哮喘的首个血栓素 A2 受体拮抗剂药物，塞曲司特还具有部分抑制白三烯释放的功效。自 1995 年研发上市以来，该药物在日本市场效果显著，相关临床研究结果证实，其对治疗支气管哮喘具有确切疗效和安全性，得到广泛使用。

相关研究表明，塞曲司特的不良反应发生率在 5.7% 以下，未见严重不良反应[1]。本品与支气管扩张剂和甾体激素不同，对于已发作的哮喘无法立即缓解其症状，而是通过改善肺功能，有效抑制哮喘的产生和发展，可降低激素用量。肝功能不全患者服用本品有时会引起黄疸或肝功能异常，并偶见急性肝炎的报告，因此应定期监测肝脏功能。

2 塞曲司特临床研究

2.1 临床有效性和安全性

I 期临床以健康男性为受试者，每日单次给药（40mg、80mg、120mg 和 160mg）持续一周，确认其安全性。II 期临床前期以成人支气管哮喘患者为对象，以剂量 40mg/d 和 80mg/d 给药，推算确定临床用药量。II 期临床后期以特异反应性型、混合型支气管哮喘患者为对象进行双盲试验，病人分为安慰剂、40mg/d 和 80mg/d 三组，中等程度以上改善率分别为 19.4%、40.8% 和48.6%。结果表明，三组之间安全性方面无差异，受试者消化道症状、肝功能检查未见异常，塞曲司特效果显著，两周后即有明显改善。III 期临床以盐酸氮䓬斯丁为对照，进行双盲试验。结果显示，在效能和安全性方面，塞曲司特均优于对照组，中等程度以上改善率 51.3%。综合临床研究表明，本品长期用药不良反应率较低[2]。

临床期间开展的一项临床试验和双盲比较研究试验，以普通支气管哮喘患者（65 岁以下）为研究对象，每天 1 次给予塞曲司特片 80mg，持续 8 周，以及以老年（65岁以上）支气管哮喘患者为对象，每天 1 次以塞曲司特片 40mg 开始治疗，然后根据症状适当增加剂量至每天 80mg，持续 12 周，最终的中等程度以上改善率达 48.8%，证明了该药物的有效性[2]。

2.2 国内研究评价

塞曲司特在国内上市后不久，即引起相关哮喘病诊疗专家的注意，因其与扎鲁司特和孟鲁司特具有类似的治疗方向和作用机理，因此多从与这两个药物进行比较中对塞曲司特进行研究和评价。

殷凯生等人探讨塞曲司特与扎鲁司特治疗支气管哮喘的随机双盲多中心临床研究。评价二类新药塞曲司特（血栓烷 A2受体阻滞剂）治疗支气管哮喘的有效性和安全性。结果表明，塞曲司特片与扎鲁司特（白三烯受体拮抗剂）在治疗支气管哮喘方面的疗效相类似，不良反应少且轻微，是支气管哮喘临床治疗中安全、有效的药物[3]。

李欣等人探讨国产塞曲司特颗粒治疗支气管哮喘的疗效和安全性，研究结果提示，塞曲司特颗粒剂与孟鲁司特片对哮喘的治疗疗效相似，是治疗支气管哮喘安全、有效的新药[1]。

杨晓春、孙耕耘等人通过对塞曲司特片剂进行随机、双盲、双模拟、阳性药对照的临床试验，通过 8 周的临床观察，证明塞曲司特能显著改造轻中度支气管哮喘患者的临床症状和肺通气功能，其综合疗效与孟鲁司特相近[4]。

吉林大学第一医学院呼吸科的研究还表明，塞曲司特与布地奈德联合应用在支气管哮喘的治疗上，有着广阔的临床诊疗应用前景[5]。

潘炯伟等人在《塞曲司特联合孟鲁司特治疗支气管哮喘疗效观察》中，也对塞曲司特治疗支气管哮喘的疗效做了肯定[6]。

3 塞曲司特市场态势

3.1 市场分布和供给

据 IQVIA（艾昆纬，原 IMS）样本医院数据统计，塞曲司特片在日本、中国、印度上市。日本原研生产商 Teva takeda yakuhi（武田テバ薬品株式会社），商品名 Bronica®，有 80mg 和 40mg两种规格。印度有 3 家仿制药上市，规格均为 80mg。2019 年全球销售额约 278 万美元（见表1）。在国内，一度有 4 家企业生产塞曲司特原料和制剂，包括片剂和颗粒剂。但国家食品药品监督管理局 2012 年 12 月发布了《关于注销塞曲司特颗粒等 596 个药品批准文号的通知》。目前，NMPA 官网显示，有三家企业拥有塞曲司特原料和片剂生产批文，分别是常州华生制药有限公司、南京制药厂有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司，规格均为 40mg。当前，国内塞曲司特厂家的片剂产能远远可以满足塞曲司特片的生产，该产品市场销量逐年上升，从 2017 年的 163万片增至 2019 年的 265 万片。2020 年，受新冠肺炎疫情影响，人群普遍注意呼吸道疾病预防，日常的临床治疗用药量急剧下滑，实际产量缩减至 180 万片。

表1 塞曲司特片国内外市场销售情况（单位：美元）Table 1 Sales of Oversea Market of Seratrodast Tablets (unit: USD)

3.2 市场需求和推广

哮喘病是世界卫生组织认定的四大顽症之一，据 WHO 统计，全世界约有 2.75 亿哮喘病患者，每年用于哮喘的医疗费用超过30亿美元。我国目前有4000万哮喘慢性病患者，且数量还在增加，国内呼吸系统用药市场规模逾百亿元。近年来，随着大气污染持续加重，特别是雾霾天气导致的环境恶化，支气管哮喘的发病率持逐年上升态势，用于治疗支气管哮喘的医疗费用正逐年增长。

塞曲司特片 2009 年即进入浙江省医保目录，其类别界定为呼吸系统药物-平喘药物-白三烯拮抗药物。经过多年的销售跟进，产品覆盖全省主要城市和医院，形成较为稳定的客户群。在山西、河北、陕西等呼吸性疾病高发地区，该产品也占有一定的市场份额。今年，随着新冠肺炎疫情得到控制，人们外出交往活动变得越来越频繁，呼吸系统用药的临床使用量回升趋势明显，市场向好。

塞曲司特目前虽不在国家医保目录内，但通过多年的临床实践，已经积累了一定的市场声誉。应结合我国哮喘病治疗实际，持续加大塞曲司特的学术推广力度，不断拓宽院外市场，加强与基层和社区终端医疗机构的合作，针对重点地区和特定人群，尤其是支气管哮喘慢性病患者，着力宣传“哮喘是能够控制的”科学理念，开展安全用药知识培训，引导患者积极治疗，合理用药，提高药物可及性，以更全面详实的临床数据支持医保目录的增补纳入，惠及群众健康。

3.3 市场发展和趋势

国务院办公厅颁布的《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025 年）》，将慢性病治疗提升到国家卫生健康事业的战略高度，并强调指出，到 2025 年，将在全国范围内有效控制慢性病危险因素，逐步提高我国居民的健康和期望寿命，并有效控制和降低慢性病医疗支出负担。以孟鲁司特、塞曲司特为代表的支气管哮喘病治疗药物，正担负着越来越重要的应对慢性呼吸系统疾病的历史使命。

塞曲司特主要的市场竞争药物扎鲁司特，多年前已在国内市场退市，并于 2019 年调出国家医保目录，而孟鲁司特仍广泛应用于哮喘病治疗临床领域。塞曲司特上市时间较晚，疗效确切，服用方便，不受进食影响，还可与其他药物——抗生素、氨茶碱、β2 受体激动剂及糖皮质激素等——合用，用量一日一次，零售使用约合 13 元/日，支出费用较少。综合临床诊治需要和政策因素，塞曲司特对孟鲁司特具有一定的市场替补价值，市场份额有望继续攀升，目前的市场容量被低估。

作为当前国内塞曲司特片的市场头部企业，创建于 1960 年代中期的山东鲁抗医药股份有限公司，是国有大型生物化学制药企业、我国重要的医药研发生产基地、国家重点高新技术企业、全国质量效益型先进企业、首批国家综合性新药研发技术大平台（山东）产业化示范企业，积累了半个多世纪的化学药原料和制剂生产经验。鲁抗医药同时拥有塞曲司特原料生产批文，能够足量供应制剂生产，可充分保障市场供给。无论是从临床合理用药和药物经济学方面，还是鼓励国产药品仿制创新发展的角度，抑或是为“健康中国”的全民健康考虑，塞曲司特均具有合理扩大应用量的社会效益和临床推广价值，市场前景广阔。