盐酸二甲双胍缓释片的研制及稳定性考察

程 林，裴艳梅，李彦朴，梁 爽

（华北制药股份有限公司（石家庄藁城）新制剂分厂，河北 石家庄 052165）

糖尿病是一种代谢性疾病，其发病率与生活方式、饮食结构及年龄等因素有关，且随生活水平的提高呈现上升之势。糖尿病无论在发达国家还是在发展中国家，均已成为继肿瘤、心血管疾病后的第三大严重的慢性非传染性疾病。2000 年全球有糖尿病患者 1.51 亿，目前全球有糖尿病患者 2.85 亿，按目前速度增长的话，估计到 2030 年全球将有近 5 亿人患糖尿病[1]。二甲双胍属双胍类降糖药，1922 年爱尔兰的科学家将法国丁香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成功，1957 年二甲双胍在法国首次获准作为降糖药用于临床[2]，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类抗高血糖药物，其降糖机理是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收[3]。由于盐酸二甲双胍的半衰期很短，服用普通制剂时药物在体内维持时间短，常用剂量为每日 3 次，每次 500 mg，存在服药次数多、血药浓度波动大等缺点。再加上盐酸二甲双胍对胃肠道粘膜有明显的刺激作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等副反应，从而限制了普通制剂在临床中的应用。为了降低服药频次和药物的副作用，国内外开始研发盐酸二甲双胍缓释制剂。美国 FDA 于 2000 年 10 月 13 日批准盐酸二甲双胍缓释片上市，商品名 Glucophage®XR。盐酸二甲双胍缓释片一天仅需服用一次，缓控释技术使药物缓慢释放，血药浓度更平缓，极大地降低了服药频次和药物的副作用，改善了病人用药的顺应性，自上市以来得到了广泛的应用。本实验以 Glucophage®XR 为参比制剂进行仿制研发，开发出适应商业化规模的处方工艺，并与参比制剂进行质量比对。

1 仪器与试药

仪器：高效液相色谱仪岛津 SPD-20A；电子天平 AB265-S；紫外可见分光光度计 Tu-1901；溶出度试验仪 RCZ-8M；湿法混合制粒机 HLSG20A；压片机 ZP14；混合机 HD-20。

试药：盐酸二甲双胍原料药（山东科源制药有限公司）；盐酸二甲双胍对照品（中国药品生物制品检定研究院）；双氰胺（中国药品生物制品检定研究院）；1-甲基双胍盐酸盐（USP ROCKVILLE）。

2 方法与结果

2.1 处方前研究

处方前研究阶段，了解原料药的理化性质，确定其溶解度和渗透性（二甲双胍的 BCS 分类为 III 类），即高溶解度、低渗透性药物；经检索，未发现盐酸二甲双胍存在多晶型现象；盐酸二甲双胍的粒径对可压性有较大影响，大粒径的原料药可压性差，所以需要对原料药进行粉碎，以减小其粒径。

2.2 处方设计

参比制剂专利中的处方如下：

参比制剂在不同 pH 条件下释放度结果如下：

表2 参比制剂在不同pH条件下的释放度Table 2 Release rate of the reference preparation under different pH conditions

研究数据表明参比制剂在 3 种不同 pH 释放介质中的释放度无明显变化，因此其释放度受pH 影响较小。

根据上述对照药释放度数据、对照药品说明书和原研专利信息设计基础处方如下：

表3 基础处方主要组成Table 3 The main components of the basic prescription

根据原研专利信息，确定工艺为湿法制粒。

2.3 处方筛选及优化

缓释材料种类筛选：在基础处方的基础上，保持其它物料种类和用量不变，用其它型号的羟丙甲纤维素替代羟丙甲纤维素 K4000，并且保持用量不变，考察各处方的释放度变化趋势。

表4 缓释材料种类筛选（mg）Table 4 Filtering of sustained-release materials (mg)

图1 缓释材料种类筛选释放曲线Fig.1 Release curves of sustained-release materials

羟丙甲纤维素 K4000 作为缓释材料的处方释放度明显低于其它型号缓释材料的处方。因此选择羟丙甲纤维素 K4000 为缓释材料。

缓释材料和填充剂用量考察：保持处方中其它辅料用量不变，改变缓释材料（羟丙甲纤维素K4000）和填充剂（微晶纤维素）的用量，考察释放度变化趋势。

表5 缓释材料和填充剂用量考察（mg）Table 5 Investigation on the dosages of sustained-release materials and fillers（mg）

图2 缓释材料和填充剂用量考察释放曲线Fig.2 Release curves of the dosage of sustained-release materials and fillers

羟丙甲纤维素 K4000 的用量在 350 mg/片至 400 mg/片对释放度没有明显影响，微晶纤维素的用量在 80 mg/片至 100 mg/片对释放度没有明显影响；即羟丙甲纤维素 4000 和微晶纤维素量的改变对释放度没有明显影响。

羧甲基纤维素钠的用量考察：在处方 1 的基础上，增加处方中羧甲基纤维素钠的用量的同时保持片重不变，本品释放度数据如下：

表6 增加羧甲基纤维素钠的用量考察（mg）Table 6 Investigation of increasing the dosage of sodium carboxymethyl cellulose (mg)

图3 增加羧甲基纤维素钠的用量考察释放曲线Fig.3 Release curves of the increasing the dosage of sodium carboxymethyl cellulose

羧甲基纤维素钠的用量由 70 mg/片增加到 100 mg/片，整体释放度结果没有明显变化，但 2 h的释放度由 35% 降为 33%。即增加羧甲基纤维素钠的用量，有利于前期释放度的控制。

羟丙甲纤维素 K4000 和羧甲基纤维素钠联用考察：增加羧甲基纤维素钠用量的同时，改变微晶纤维素的用量或改变羟丙甲纤维素 K4000 的用量或同时改变二者的用量，保持片重不变，处方中其它物料和用量保持不变。

表7 羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠联用考察（mg）Table 7 Combined use of the hypromellose and sodium carboxymethyl cellulose（mg）

图4 羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠联用考察释放曲线Fig.4 Release curves of the hypromellose and sodium carboxymethyl cellulose

实验结果表明，羟丙甲纤维素 K4000 和羧甲基纤维素钠不同用量联用，对释放度影响不明显；随着羧甲基纤维素钠用量的增加 2 h 的释放度稍有降低，处方 9 的释放度与对照药有较好的拟合。在口服给药途径中，羧甲基纤维素钠的辅料限量为 160 mg，结合实验数据确定羟丙甲纤维素 K4000 和羧甲基纤维素钠的用量分别为 270 mg 和 160 mg。

润湿剂种类筛选：在处方 9 的基础上分别选用纯化水和 60% 乙醇作为润湿剂，分别用相同上述润湿剂用量进行湿法制粒，制粒、整粒和干燥过程保持相同的参数。

表8 润湿剂种类筛选（mg/片）Table 8 Screening of wetting agents（mg）

图5 润湿剂种类筛选释放曲线Fig.5 Release curves of the wetting agents

表9 润湿剂种类筛选—粉体学参数检测结果Table 9 Screening of types of wetting agents—test results of powder parameters

选用纯化水或 60% 乙醇作润湿剂，对释放度没有影响。卡尔指数越小，说明物料流动性越好，处方 9（纯化水制粒）的卡尔指数 21.7% 大于处方 11（60% 乙醇制粒）的卡尔指数 17.9%，说明 60% 乙醇制粒的流动性好。选用 60% 乙醇作为润湿剂。

处方筛选及优化后的处方如下：

表10 处方筛选及优化后的主要处方组成（mg）Table 10 The main prescription compositions after prescription screening and optimization(mg)

2.4 工艺研究

本品规格为 500 mg，原料药占处方比例约 50%。原料药占处方比例较高，原料药和缓释材料的流动性较差，并且本缓释片规格较大，需要压片物料有较好的流动性才能满足压片要求。结合专利中的处方列表，为提高物料流动性，确定制备工艺为湿法制粒。未经粉碎处理的盐酸二甲双胍粒径较大，对压片硬度和湿法制粒物料混合都产生不利影响，因此对原料药进行粉碎过筛处理。

粒化时间考察：用一批物料进行湿法制粒，分别在粒化 60 s、180 s、240 s、360 s 的时间点取样，湿整粒、干燥、干整粒、混合、压片。考察不同的粒化时间对颗粒堆密度、流动性及最终释放度的影响。

表11 粒化时间对释放度的影响Table 11 Effect of granulation time on release

表12 粉体学参数检测结果Table 12 Test results of powder parameters

粒化时间增加各时间点释放度变化极值为 1.0%，对释放度没有影响。粒化时间由 60 s 提高至 360 s 后卡尔指数相近，说明流动性基本无变化。粒化时间增加，堆密度稍有增加，对释放度和流动性没有明显影响，所以粒化时间确定为 1～6 min。

干燥温度考察：干燥温度在 40 ℃～70 ℃ 范围内有关物质没有发生变化，为了降低温度对有关物质的影响，将干燥温度控制在更低范围，最终确定干燥温度为 40 ℃。

混合时间考察：采用同一批物料进行混合时间考察，物料制粒干燥后进行总混，总混过程中在10 min、15 min 和 25 min 的时间点，分别在三维混合机的上、中、下取样，测样品含量。

表13 不同混合时间物料含量Table 13 Material content at different mixing time

物料混合 25 min 后，三维混合机上、中、下三个样品的含量基本相同，说明总混物料混合均匀。总混时间为 10～25 min。

压片硬度考察：在所考察的硬度范围内，随着硬度的增加释放度几乎无变化，脆碎度随着硬度的增加而减小；平均硬度 220 N 的条件下压制的片子脆碎度为 1.5%，大于药典规定的 1%，脆碎度不合格。确定压片硬度为 130～210 N，此范围可保证脆碎度与释放度均符合要求。

2.5 质量比对

以筛选的处方、工艺制备盐酸二甲双胍缓释片（以下称：自制样品）和参比制剂（Glucophage®XR）进行质量对比，研究结果见表14 和表15[4]。

表1 参比制剂处方主要组成Table 1 The main components of the reference preparation

表14 自制样品和参考制剂的释放度Table 14 Release rates of homemade samples and reference preparations

表15 自制样品和参考制剂的含量及有关物质Table 15 Content and related substances of homemade samples and reference preparations

图6 pH6.8介质自制样品与参比制剂释放曲线Fig.6 Release curves of the homemade samples and reference preparations in pH6.8 medium

图7 pH1.0介质自制样品与参比制剂释放曲线Fig.7 Release curves of the homemade samples and reference preparations in pH1.0 medium

图8 pH4.5介质自制样品与参比制剂释放曲线Fig.8 Release curves of the homemade samples and reference preparations in pH4.5 medium

图9 水介质自制样品与参比制剂释放曲线Fig.9 Release curve of the homemade samples and reference preparations in water

3 稳定性结果

按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”的有关要求，采用生产规模的三批样品于 40℃ ± 2℃，相对湿度 75% ± 5% 的条件下进行加速试验 6 个月的稳定性考察；同时于 25℃ ± 2℃，相对湿度 60% ± 10% 的条件[5]下进行 24 个月的稳定性考察。

表16 加速试验稳定性数据Table 16 Accelerated test stability data

表17 长期试验稳定性数据Table 17 Long-term test stability data

实验结果表明：采用上市包装的样品在加速试验和长期试验期间重点考察的质控项目符合规定，且与 0 月相比无明显变化，有效期暂定 24 个月。

4 小结

通过对盐酸二甲双胍缓释片进行充分的处方前检索、处方筛选及工艺研究，确定了优化的处方及工艺。以筛选的处方、工艺制备盐酸二甲双胍缓释片和参比制剂进行质量对比研究，研究表明自制样品与参比制剂的释放度、含量和有关物质等参数相近，可以达到质量一致。对三批中试规模的自制样品进行了加速和长期稳定性试验研究，研究结果表明，自制样品的重点考察项目均符合规定。综上，本处方工艺合理、稳定，以筛选优化的处方、工艺制备的盐酸二甲双胍缓释片释放度、含量、有关物质等参数均符合规定，重现性好，质量稳定，与参比制剂可以达到质量一致。此外，本品具备缓释制剂的基本特点，可延长药物作用时间、减少给药次数、血药“峰、谷”波动小，临床有效率高，不良反应少。