脑干海绵状血管瘤出血继发肥大性下橄榄核变性的随访观察

刘光平 尹宏伟 丰育功 李照建

脑干海绵状血管瘤（brain stem cavernous malformation，BSCM）容易继发出血，可以采用手术切除或保守治疗。文献报道，BSCM出血可以引起继发性肥大性下橄榄核变性（hypertrophic olivary degeneration，HOD），发病隐蔽，容易误诊或漏诊。本文探讨HOD与BSCM出血的关系及其形成机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年9月到2015年10月收治的12例BSCM出血的临床资料，其中男9例，女3例；年龄29～50岁，平均（35±5）岁。意识障碍1例，头痛12例，偏瘫9例，球麻痹5例，躯体感觉障碍8例，复视3例。病灶位于中脑2例，中脑、桥脑交界2例，桥脑5例，桥脑、延髓交界2例，延髓1例。

1.2 治疗方法8例行开颅手术切除海绵状血管瘤，4例行保守治疗（MRI随访证实为海绵状血管瘤）。出院后10例经过神经康复科进一步进行神经功能锻炼和针灸等治疗，8例行高压氧治疗，7例行神经康复和高压氧治疗。

1.3 随访 随访至出血后18个月，其中1例出血后3个月失访。随访期间每月行临床症状评估，每两个月行颅脑MRI评估，观察临床症状变化和MRI变化，记录入院时神经功能缺失的恢复情况、新出现的神经症状以及颅脑MRI平扫结果。MRI诊断HOD的标准与依据[1]：齿状核-红核-橄榄核环路上存在原发病灶；延髓腹外侧单侧或双侧下橄榄核区在T2WI呈局限性或弥漫性高信号，且呈现高信号的下橄榄核与对侧或者同侧以往复查影像相比较，体积增大。

2 结果

2.1 治疗结果 治疗后1周，3例症状明显改善，5例无明显变化，4例加重或出现新的临床症状，其中延髓病变术后饮水呛咳加重。出血后2个月，12例症状均明显改善，均生活能自理。

2.2 随访结果12例MRI随访均未见原发病变部位再次出血。4例继发HOD，其中双侧3例，单侧1例；表现为腭阵挛、小脑共济失调和眼部症状，典型临床症状出现在出血后5～11个月，出血后2～11个月MRI可见下橄榄核肥大。详见表1、图1。

图1 脑干海绵状血管瘤出血继发肥大性下橄榄核变性影像学表现

表1 本文4例脑干海绵状血管瘤出血继发肥大性下橄榄核变性的临床资料

3 讨论

BSCM约占脑干占位性病变的1/3，占颅内海绵状血管瘤的9%～35%[2]，其中桥脑是最好发部位，其次为中脑、桥脑延髓结合部，常表现为反复多次出血，并引起进行性加重的神经功能障碍。目前，BSCM的治疗方法主要为保守治疗、手术治疗、伽玛刀治疗，治疗效果不确定，并发症较多[3，4]。本文12例中，4例发生HOD，均在病情稳定一段时间后，突然出现临床症状加重或者出现新的临床症状，表现为共济失调、眼肌震颤和腭阵挛等，MRI复查发现HOD。本文4例MRI出现HOD的时间为出血后1～11个月，平均4.5 个月。这与文献报道的4～5个月一致[1]。通常，出现临床症状之前，MRI可发现下橄榄核区异常。根据我们的随访结果，BSCM出血后1个月应该复查MRI，以观察下橄榄核的变化，提前预测是否会发生HOD相关临床综合征。

3.1 继发HOD的机制 目前认为多由于齿状核-红核-下橄榄核通路（又称Guillain-Mollaret三角）受损引起，是Guillain和Mollaret[5]在1931年首先发现。该通路是指小脑齿状核发出神经纤维经同侧小脑上脚至对侧红核；红核发出神经纤维经同侧中央背盖束至同侧延髓下橄榄核；然后，下橄榄核再发出神经纤维经对侧小脑下脚上部投射到对侧小脑半球相应皮质，再投射到齿状核（下橄榄核对侧）（图2）。因此，当红核、齿状核、小脑上脚、中央背盖束或者小脑受损时，投射信号中断，均可能引起HOD[6]。我们报道的4例BSCM病人，出血部位累及中脑桥脑交界、桥脑延髓交界，其中2例双侧中央被盖束受损，继发双侧HOD；1例双侧中央被盖束受损或者右侧小脑脚和中央被盖同时受损，继发双侧HOD；1例右侧中央被盖束受损，继发右侧HOD。4例HOD病人脑干出血部位均位于桥脑及其上下交界处，这与Guillain-Mollaret三角位置相符合，同时也提示桥脑及其上下交界处海绵状血管瘤伴出血易继发HOD。

图2 头部MRI显示Guillain-Mollaret三角

目前认为，继发性HOD一种特殊类型的跨突触的突触后神经元变性。正常情况下，齿状核-红核-中央被盖束为下橄榄核的传入纤维，含GABA的抑制型纤维可抑制下橄榄核的生理功能。下橄榄核失去上游传入神经抑制后，出现下橄榄核肥大变性。下橄榄核自发性震荡放电频率在2～3 Hz，与鄂肌阵挛的频率相同，被推测是鄂肌阵挛的中枢起搏点。当Guillain-Mollaret三角受损，下橄榄核失去上游神经的抑制，过度发放自发的有节律的冲动，刺激齿状核到下运动神经元的投射通路，从而引发腭肌阵挛。文献报道，鄂肌阵挛通常在Guillain-Mollaret三角受损后1～2个月出现，并在1～2年进展到高峰[7]。本文1例中脑背侧海绵状血管瘤出血后10个月出现腭肌阵挛。

HOD的组织学变化分6个阶段：①下橄榄核无变化；②下橄榄核变性，在Guillain-Mollaret三角受损后3周出现，下橄榄核神经元不规则肥大，原因是神经丝增殖和粗面内质网形成，引起细胞质空泡变形；③下橄榄核肥大，神经胶质细胞增生，线粒体明显增多；④下橄榄核增大，为第三阶段的进展；⑤橄榄核假性肥大，出现神经元退化，星型胶质细胞增生持续存在；⑥下橄榄核萎缩，至少在Guillain-Mollaret三角受损1年后出现[1，8]。病理性肥大的下橄榄核仍可通过增大的树突接受信号。HOD影像学变化由这些组织变化引起的。HOD的影像学变化特点为：Guillain-Mollaret三角受损后1～4个月可发现局限于下橄榄核的长T2信号，本文2例与此相符；受损后4～5个月，橄榄核体积开始增大，平均8.5 个月发展到最高峰，此时下橄榄核呈持续高T2信号；损伤后3～4年，下橄榄核肥大逐渐消失，而下橄榄核仍呈现长T2信号，此现象可持续多年[9]。

3.2 Guillain-Mollaret三角受损与HOD的关系 一侧齿状核或小脑上脚的病变，可引起对侧下橄榄核变性；而一侧红核或中央被盖束病变，则引起同侧下橄榄核变性；当病变同时累及小脑脚和中央被盖时，则引起双侧下橄榄核变性[5，10]。目前未有文献报道小脑下脚受损引起HOD，但是部分HOD病人可出现对侧小脑皮质或齿状核萎缩。

3.3 继发性HOD的临床症状 主要包括眼震、复视、眼肌麻痹、眼肌阵挛、软腭阵挛、齿状核红核震颤、小脑性共济失调（言语不清、辨距不良、共济失调步态）。MRI表现单侧或双侧橄榄核T2WI呈高信号并体积增大。需要与该区域梗死、肿瘤、感染、脱髓鞘等病变进行鉴别。需结合病史、症状、Guillain-Mollaret三角病理改变，才能明确诊断。目前，继发性HOD尚未发现明显有效的治疗方案，多采取保守治疗，手术切除和伽玛刀治疗会加重临床症状[11]。因此，当Guillain-Mollaret三角通路发生病变时，及时有效去除病因，可能对预防HOD有效。