乌司他丁治疗重症肺炎疗效的Meta分析

佘志远，江刚

（湖南省人民医院呼吸内科，湖南长沙410005）

乌司他丁是一种从男性尿液中分离纯化而来的包含有143 个氨基酸的糖蛋白，属于广谱蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等多种酶具有抑制作用[1]。有研究发现，乌司他丁可以抑制各种原因引起的炎症因子释放，调节炎症微环境平衡，从而保护组织免受损伤[2-3]。乌司他丁最早用于急性胰腺炎，其通过遏制多种胰酶活性、控制炎症介质过度释放、改善微循环和组织灌注等机制使内毒素水平降低，减轻胰腺炎症状，降低炎症介质对胰腺功能的损害[4]。随着对乌司他丁研究不断深入，已有研究表明乌司他丁用于脓毒症、多器官功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征等多种急危重症能提高疗效[5-7]。此外，亦有研究表明乌司他丁用于重症肺炎能够降低炎症因子水平，进一步提高疗效，但乌司他丁是否可用于重症肺炎治疗及具体疗效尚无统一定论，仍存在争议，本文就乌司他丁治疗重症肺炎有效性进行Meta 分析，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究类型随机对照试验，文种限制为中、英文。

1.1.2 研究对象明确诊断为重症肺炎的病患，符合重症肺炎相关诊断标准[8-22]。

1.1.3 干预措施对照组采取常规治疗，包括：吸氧、抗感染、祛痰、扩张支气管、机械通气及营养支持等对症支持治疗，必要时可予激素治疗。实验组采取常规治疗联合乌司他丁治疗，乌司他丁剂量、给药方式及用药时间不限。

1.1.4 结局指标①主要结局指标：总有效率、住院时间。②次要结局指标：白细胞（white blood cell,WBC）、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、白细胞介素8（Interleukin-8,IL-8）及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α ,TNF-α）。为减少统计差异，所有纳入文献炎症指标均包含第7 天的观察数据，且所有文献均需注明两组治疗前炎症指标比较差异无统计学意义。

1.1.5 排除标准①小儿重症肺炎；②无结局指标，其中炎症指标非第7 天观察数据；③非随机试验（文中无明确表示随机）或假随机（病历号、住院先后顺序等）；④样本量< 50；⑤重复发表的研究；⑥合用其他非常规治疗药物。

1.2 检索策略

通过计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Clinicalkey、万方、知网、中国生物医学文献数据库及维普数据库，收集有关乌司他丁治疗重症肺炎的随机对照研究，检索时间均为建库至2019年6月，中文检索词包括乌司他丁、重症肺炎及严重肺部感染；英文检索词包括urinastatin、urinary trypsin inhibitor、ulinastatin、urinary trypsin inhibitor-like inhibitor、pneumonia、pulmonary inflammation 及pulmonary infection。

1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评估

由2 位研究员按照上述纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决，如讨论无法解决，征求第3 位研究员意见解决。资料提取内容包括：研究者及发表年份、病例数、年龄、随机方法、干预措施、诊断标准、基线可比性及包含的结局指标。然后采用改良Jadad 量表对所纳入文献研究方法学质量进行评估。

1.4 统计学方法

数据采用RevMan 5.3.0 软件进行Meta 分析，漏斗图进行有无发表偏倚检测，计数资料采用危险比率（R^R）及其95% CI 为效应分析统计量；计量资料采用平均差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI 为效应分析统计量。合并分析前首先对纳入研究结果进行异质性检验，若I2< 50%，提示同质性好，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，若I2≥50%，分析其异质性来源，若无明显临床异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

数据库初步检索文献452 篇，逐层筛除后最终纳入15 篇[8-22]，均为中文文献，共计1 373 例患者，其中实验组688 例，对照组685 例。见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献方法学质量评价

纳入文献方法学质量评价见表2。

表2 纳入文献方法学质量评价

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率共有11 篇文献（乌司他丁组505 例，对照组503 例）报告总有效率结局指标，但其疗效评价标准不完全相同[10-17，19-21]。

其中8 篇文献[10-15，17，21]（乌司他丁组318 例，对照组315 例）的疗效评价标准作为疗效标准1，具体内容如下：①显效，经治疗（观测点为第7 天或第10 天）后患者临床症状、体征完全或基本消失，肺部影像学基本吸收或明显改善；②有效，经治疗后患者临床症状、体征有所改善，肺部影像学有所吸收；③无效，经治疗后患者临床症状、体征无改善或较前加重，肺部影像学无改善或较前加重。其中，总有效率=显效率+有效率。经异质性检验I2= 0%，结果提示乌司他丁组在总有效率方面优于对照组[R^R=1.20（95%CI：1.12，1.28）]。

其中3 篇文献[16，19-20]（乌司他丁组187 例，对照组190 例）的疗效评价标准作为疗效标准2，病情好转符合以下项目：①患者发热、咳嗽咳痰、胸痛等症状缓解或消失；②肺部湿啰音消失或减少；③血气分析结果恢复正常或明显改善。其中哈立新[16]判定治疗7 d 内病情好转为显效，7～10 d好转为有效，>10 d 为无效。宋维等[19]判定治疗5 d内病情好转为显效，5～10 d 好转为有效，>10 d 为无效。陈炎堂等[20]判定治疗5 d内病情好转为显效，5～10 d 好转为有效，>10 d 为无效。故以第10 天为分界线，10 d 内好转为有效，10 d 以上为无效进行Meta 分析，结果提示实验组总有效率方面优于对照组[R^R=1.24（95% CI：1.13，1.37）]。漏斗图显示所纳入文献基本对称，位于中线附近，无明显发表偏倚。见图1、2。

图1 两组总有效率比较的Meta分析

图2 乌司他丁干预重症肺炎治疗总有效率漏斗图

2.3.2 住院时间共有5 篇文献[13-14，18-19，21]（乌司他丁组206 例，对照组208 例）报告住院时间结局指标，经异质性检验I2=86%，逐个剔除文献其异质性无明显下降，其结果提示乌司他丁组在患者住院时间方面短于对照组[MD=-7.21（95% CI：-9.21，-5.21）]。见图3。

图3 两组住院时间比较的Meta分析

2.3.3 WBC共有3 篇文献[10，18-19]（乌司他丁组131 例，对照组134 例）报告WBC 结局指标，经异质性检验I2= 11%，其结果显示乌司他丁组治疗后WBC 水平低于对照组[MD=-2.37（95% CI：-2.95，-1.79）]。见图4。

图4 两组治疗后WBC水平的Meta分析

2.3.4 CRP共有5 篇文献[9，11-12，18-19]（乌司他丁组213 例，对照组210 例）报告CRP 结局指标，经异质性检验I2= 92%，逐个剔除文献其异质性无明显下降，其结果显示乌司他丁组在患者治疗后CRP水平低于对照组[SMD=-2.01（95%CI：-2.86，-1.16）]。见图5。

图5 两组治疗后CRP的Meta分析

2.3.5 IL-8共有5 篇文献[12,16-17,20-21]报告CRP 结局指标，经异质性检验I2=88%，逐个剔除文献发现其异质性来源于杨家清等[17]的研究，多次联系该文献作者未获取该文原始数据，故予剔除，剔除后I2=38%，将余下4 篇文献（乌司他丁组218 例，对照组217 例）进行Meta 分析结果显示乌司他丁组在治疗后IL-8 水平明显低于对照组[SMD =-2.13（95%CI：-2.37，-1.89）]。见图6。

图6 两组治疗后IL-8的Meta分析

2.3.6 氧合指数有多个文献包含PaO2及PaO2/FiO2指标，但笔者认为所纳入文献无法保证每个患者吸入氧浓度一致，故相较于Pa02氧合指数PaO2/FiO2更具有说服力，共有8 篇文献[8-10，13，17-19，22]（乌司他丁组373 例，对照组370 例）报告氧合指数结局指标，经异质性检验I2=94%，逐个剔除文献其异质性无明显下降，根据研究地点是否为三甲医院进行亚组分析，其异质性亦无明显下降，结果显示乌司他丁组治疗后氧合指数高于对照组[SMD =1.78（95%CI：1.05，2.50）]。见图7。

图7 两组治疗后氧合指数的Meta分析

2.3.7 TNF-α共有7 篇文献[9，11-12，15-17，20]（乌司他丁组331 例，对照组326 例）报告TNF-α 结局指标，经异质性检验I2=88%，逐个剔除文献异质性无明显下降，根据研究地点是否为三甲医院进行亚组分析，其异质性亦无明显下降，结果显示经治疗后乌司他丁组TNF-α 低于对照组[SMD=-1.37（95%CI：-1.87，-0.86）]。见图8。

图8 两组治疗后TNF-α的Meta分析

2.3.8 不良反应仅有2 篇文献[11,15]报道不良反应，主要表现为胃肠道反应、头痛及皮疹，但乌司他丁组与对照组比较，两组药物不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。

3 讨论

重症肺炎主要由病毒、细菌、真菌等病原微生物感染而引发，多见于孩童及老年人，具有发病急、病情发展速度快、病情复杂及病种多样等特点[23]。患者多合并免疫系统紊乱，并发症发生率较高，细菌代谢产生的内毒素增加机体炎症介质释放，经级联反应诱发全身炎症反应综合征[24]。而目前有研究表明乌司他丁能降低免疫调节T 细胞及辅助性T 细胞17 的表达，并下调炎症介质白细胞介素6、白细胞介素17 及白细胞介素10 的水平，改善细胞免疫，阻断炎症反应恶性循环，并有多个研究证实在重症肺炎患者中使用乌司他丁能提高疗效[4]。本文旨在对乌司他丁在重症肺炎治疗的有效性进行Meta 分析，为了保证合并分析各个研究尽可能同质，故主要针对治疗后第7 天的观察指标，而Meta 分析结果显示，在重症肺炎治疗过程中联合使用乌司他丁能够降低患者相关炎症指标、提高患者氧合指数、缩短患者平均住院天数，提高重症肺炎总体有效率。但本文仍存在不足，首先纳入文献的一些观察指标经逐步剔除文献法、亚组分析等方式仍存在明显异质性，其次本次Meta 分析所纳入的文献均为中文文献，研究地点均在国内，均为单中心、小样本研究，且文献总体质量不高，故综上所述应谨慎对待本次Meta分析结果，期待未来更多高质量、多中心、大样本的研究进一步加以验证。