脑皮质梗死慢性期非流利性失语症灰质体积的改变

戴燕红，黄嘉英，罗海龙，汪睿清，黄颖安，陈卓铭，王红,2

1.暨南大学附属第一医院，a.康复科；b.影像科，广东广州市 510000；2.暨南大学附属中西医结合医院，广东广州市 510000

失语症是脑卒中最常见的后遗症之一，约21%～38%的脑卒中患者出现失语症[1-2]。失语症不仅阻碍个人的基本语言能力，还会导致经济压力，降低社会参与度、独立性和整体生活质量[3]。由于目前对脑卒中后失语症的神经机制仍不明确，治疗效果欠佳[4]。

功能影像学技术推动了失语症脑机制的研究。既往研究主要关注脑功能网络和脑白质纤维束的变化，大脑结构是实现脑功能的解剖基础，皮质损伤的失语症患者语言环路受到破坏，这些会导致皮质结构发生变化。基于体素的形态学测量(voxel-based morphology,VBM)具有较高的客观性和准确性，可对全脑皮质体积进行定量分析[5]。本研究从皮质结构形态学角度，评价皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者灰质体积的变化及其与语言功能的关系，为了解失语症患者脑机制，制定个体化康复治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016 年6 月至2019 年6 月，选取在暨南大学附属第一医院康复科住院的脑梗死后慢性期失语症患者19例(患者组)，科研非定向招募健康正常人28 例(对照组)。患者组符合脑梗死的诊断标准[6]。

患者组纳入标准：①年龄40～70 岁，病程0.5～2年，小学以上文化程度，右利手；②首次发生脑卒中，头颅MRI证实病灶仅位于左大脑半球皮质内；③汉语失语成套测验(Aphasia Battery of Chinese,ABC)为非流利性失语症；④意识清楚，能接受、配合本研究评估及检查。

排除标准：①各种器官严重损害或遗传疾病导致的言语和书写障碍；②伴癫痫、严重器官功能障碍、严重躯体疾病；③精神-心理疾病史；④体内有金属或其他电子装置；⑤重度认知功能障碍和肢体运动功能障碍。

对照组纳入标准：①年龄、性别等与患者组匹配，右利手；②言语、认知功能正常；③无器官功能衰竭，无严重躯体疾病，无药物成瘾史，无精神心理疾病，无影响大脑结构组织与功能的疾病；④能配合研究检查。

排除标准：①视觉、听觉障碍；②存在研究检查禁忌。

两组年龄、性别、受教育程度无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

本研究经暨南大学附属第一医院医学研究伦理委员批准(No.[2014]伦审批科022 号)。所有受试者均自愿参加，受试前均详细告知试验内容和方法，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 语言功能评估

由固定的康复科中级职称语言治疗师采用ABC对患者进行评估。ABC包括谈话、听理解、命名、复述、阅读、书写、结构与视空间、运用、计算、检查总结共10项内容。

1.2.2 结构磁共振

采用3.0 T GE Discovery 750 MRI仪扫描。先行常规T1WI 序列扫描，再行高分辨率3D T1WI 序列扫描。主要参数：TR 2300 ms，TE 2.98 ms，矩阵512×512，视野256×256 mm，层厚1.0 mm，层间无间距，体素大小0.5×0.5×1.0 mm；翻转角9°，176 层。由本院影像科专业技师完成。

基于MATLAB 平台进行数据处理。采用平台SPM 12 工具包的CAT 12 软件对3D T1WI 数据进行预处理，包括空间分割(分割成白质、灰质和脑脊液)、空间标准化(MNI 空间)、图像平滑、图像质量控制、灰质体积数据文件提取。采用SPM 12 进行统计分析，获得相应簇中t值最大体素的MNI 坐标，将有显著性差异(P＜0.05，簇数＞5)的结果匹配至标准MNI空间；用XJVIEW 软件显示结果。以上操作由影像科诊断医师完成。

1.3 统计学分析

两组一般资料采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。3D T1WI 数据采用SPM 12 软件分析，以性别、年龄和受教育年限为协变量，进行双样本t检验，FWE法校正；采用CAT 12软件提取差异脑区体积值，采用ORIGIN 软件与ABC 部分语言亚项(谈话、听理解、复述、命名)评分进行Pearson 相关分析。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 VBM

与对照组比较，患者组左岛叶、左内侧额上回、右额下回三角部、右额下回岛盖部、右角回、右内侧额上回体积增加，右苍白球体积减少。见表2、图1。

表2 患者组较对照组灰质体积有差异的脑区

图1 两组灰质体积有差异的脑区(XJVIEW软件显示)

2.2 相关性分析

右额下回三角部、左岛叶与ABC 部分项目评分正相关。其中，左岛叶体积与复述(r=0.665,P=0.001)和命名(r=0.638,P=0.003)评分相关；右额下回三角部与听理解(r=0.493,P=0.031)、复述(r=0.576,P=0.009)和命名(r=0.674,P=0.001)评分相关。左岛叶和右额下回三角部定位见图2。

图2 与ABC部分项目评分有相关性的脑区在MNI标准空间中的位置(MRICron软件显示,β2模板)

3 讨论

大脑结构是实现神经功能的基础。脑灰质由大量神经元胞体和树突构成，分布于脑皮质和皮下，是信息分析、整合、处理、发布的中心，灰质结构的变化对卒中后失语症的发生发展有重要意义。本研究显示，与健康人相比，皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者部分脑区体积增加或减少，其中左岛叶和右额下回三角部的体积增加与语言功能有密切关系。

岛叶是边缘系统的重要组成部分，位于外侧裂沟深面，被额、颞、顶、枕叶覆盖。左岛叶与Broca区、Wernicke 区、缘上回及其他语言相关脑区有联系[7]，是语言中枢的重要部分，在语音辨别、文字处理、单词理解、命名、语言流利性等语言任务中，左侧脑岛被激活[8-10]，表明左岛叶对语言的产生和表达发挥重要作用。优势半球备用语言功能区和病灶附近周围组织的激活促进卒中后失语症恢复[4,11-12]。本研究显示，脑卒中失语症患者左岛叶灰质体积增大，与复述、命名评分呈显著相关，提示左岛叶重塑以恢复语言功能，与以往语言功能恢复理论模型一致。

本研究还发现，右额下回三角部体积与听理解、复述、命名显著相关。右半球在卒中后失语症康复中的作用一直存在争议。多项功能成像研究报道左半球受损的失语症患者，右侧额下回激活增加[13-16]。右半球的激活是失语症后的适应性表现，还是左半球病变后大脑半球间去抑制导致的过度激活[17]？有研究认为[18]，这种激活增加可能意味着短期内任务需求的增加以及长期成功的功能重组，对语言功能恢复有积极的贡献。相反，也有研究认为，右半球的激活对语言能力恢复有害。比如用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治疗卒中后失语症，大部分研究采用低频rTMS 抑制右侧额下回，取得良好效果[19-23]。但Heikkinen 等[24]在强制性诱导语言治疗的基础上，对右侧额下回行抑制性(1 Hz)低频率rTMS 没有改善语言功能。Al-Janabi 等[25]认为，如果右半球的作用是补偿性的，那么通过对右半球施加兴奋性刺激可能有效，因此用兴奋性rTMS 作用于右额下回三角部，发现受试者语言流畅性和短语复述方面有所改善。这两项研究表明，右脑的活动并不完全阻碍语言恢复，而且可能在很大程度上是补偿性的。

目前，关于右半球在卒中后失语恢复中作用的研究不是整体的观点，他们关注的区域往往是与语言功能区对应的右侧同源区域，强调语言同源区对卒中后语言处理和康复的贡献[17,26]；而且大部分研究基于功能神经影像，显示任务期间大脑活动，难以避免患者因任务难易程度不同而带来的误差，以及患者依从性差等问题。静息态功能磁共振理论上可以应用于所有患者，但人们无法真正掌握在采集数据过程中的认知加工情况[27]。与功能性神经影像学研究相比，大脑结构变化相对稳定和持久，在慢性期失语症的研究中可能更有说服力。

一些弥散张量成像研究表明，右脑白质通路的完整性与失语症预后相关[28-29]。一项关于慢性失语症自然恢复的纵向研究利用VBM 方法评估右半球灰质密度在随时间的变化，并与语言功能进行相关分析，结果显示，命名准确性与右半球颞前回灰质体积增加有关[30]。另一项横断面研究则显示[31]，口语理解能力与右侧颞中回和脑岛灰质体积相关，口语表达能力与右侧辅助运动区、皮质和脑岛的灰质体积相关，认为右半球可能支持以前由左半球区执行的语言功能，并对理解卒中后语言结构重组有重要意义。Xing 等[32]进一步控制病变大小和人口统计学等因素后，发现脑卒中后慢性期失语症患者右侧颞顶皮质灰质体积增加，并与自发言语、命名和重复评分相关，作者认为右半球语言功能镜像区(右侧颞顶皮质)可能是补偿左半球损伤后语言网络受损的良好候选区域，独立参与慢性左半球卒中的言语表达能力；这些区域肥大是慢性期右半球结构代偿的证据，对慢性康复阶段的失语症有积极作用。

以上研究虽然在大脑灰质上发现了右半球代偿的依据，但未对失语症患者进行疾病分类。Brodtmann等[33]、Gauthier 等[34]对脑梗死患者研究发现，康复治疗后右半球皮质体积增加，认为皮质体积增加的脑区可能促进了语言功能的恢复。本研究进一步对皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者的灰质体积变化进行观察，发现右额下回三角部体积增加，与听理解、复述、命名显著相关，与上述研究结果一致。右半球灰质体积增加的显微结构基础尚不清楚，但动物模型中已经观察到灰质可塑性的潜在机制包括轴突萌发、树突分支和突触生成、神经生成以及血管生成[35]。这一区域体积增大的驱动因素可能是右半球补偿特定的语言或认知过程，这种补偿可能是经验的结果，如言语治疗、自我治疗或在家锻炼。在左半球语言网络受损后，各种经验可能推动右半球发生体积增大，这些变化可能支持语言功能恢复。在一定程度上，右半球灰质体积反映与左半球脑损伤恢复相关的神经移位。有研究认为[36]，即使脑卒中数年后，皮质功能的重塑也有可能，且通常发生在左半球备用语言功能区和镜像语言功能区域。本研究发现，类似的变化也可能发生在右半球灰质形态。本研究不涉及特定的康复措施，右脑灰质结构的代偿可能是皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者恢复的一般机制。

由于失语症患者特定的变量，如病变部位、大小，病情严重程度，治疗方法等，都可能对研究结果产生影响[37]，因此，右半球确切的作用仍然需要进一步研究。

综上所述，我们初步探讨了全脑灰质体积变化与语言功能的关系，发现皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者左岛叶和右额下回三角部体积增加，与部分言语功能相关，这种优势半球语言区和非优势半球语言镜像区灰质形态学的改变可能是皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者语言功能恢复的机制，对深入理解卒中后失语症的结构重组有重要意义，可能为使用非侵入性脑刺激技术治疗皮质梗死后慢性期非流利性失语症患者的有效刺激靶点提供客观依据，对临床诊疗有一定指导作用。

未来还要控制失语症患者的变量(病变大小、部位，病程，年龄等)，系统地研究结构、功能和有效连接在康复过程和治疗前后的变化，捕捉卒中后失语症康复的大脑形态变化，以深入理解失语症的神经机制，揭示并指导发展更有效的治疗。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。