基于解剖标志点约束的脑部PET/CT图像图谱配准与脑区分割

陈 朝 峰，邱 天 爽，冯 洪 波，张 延 军，王 洪 凯*

(1.大连理工大学 电子信息与电气工程学部，辽宁 大连 116024；2.盐城工学院 信息工程学院，江苏 盐城 224051；3.大连医科大学附属第一医院 核医学科，辽宁 大连 116011 )

0 引 言

正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)是一种非侵入性核功能成像技术，它利用放射性核素在分子水平上实现可视化和测量人脑的代谢情况．因此，在精神病学、神经外科和神经病学等医学领域，PET在人脑疾病的诊断、分期、治疗规划和随访等方面具有明显的优势[1-6]．在临床前期和临床应用中，可使用脑部PET成像来确定组织的功能特征．准确的定量测量使医生能够评估治疗期间和治疗后病变部位的变化，从而更好地评估肿瘤灌注、通透性、血容量和治疗反应．尽管PET的功能性远高于常规结构成像，但仍需要计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振(magnetic resonance，MR)成像的解剖学信息来准确定位放射性示踪剂．因此，PET越来越多地和CT或者MR整合在一起组成多模态医学影像系统，以结合高分辨率的解剖结构信息与放射性示踪剂代谢高灵敏度的功能成像信息．当PET与CT或MR结合时，利用功能信息(PET)和结构信息(CT或MR)可取得比单独使用任何一种方法都更高的灵敏度和特异性．现在，临床实践中的新规范是获取一体化的PET/CT或PET/MRI多模态图像来代替单一的PET，综合利用功能和结构信息，可以准确标记和识别代谢异常位置，为患者提供更准确的诊断．

对于脑部PET图像的脑区量化，经由受过神经解剖训练的专家根据个体的MR图像手动绘制每个区域，仍是定义解剖感兴趣体积(volume of interest，VOI)的金标准．然而，手工绘制VOI非常耗时并且过度依赖于操作者，容易出现评分员偏差甚至可能出现低的再现性．在PET/CT图像中虽然包含结构成像CT，但是CT相对MR成像的密度分辨率较低，在软组织特别是在组织间密度变化微小的区域，CT成像质量变差，CT成像组织密度对比范围小的劣势就凸显出来．因此，近年来脑部PET图像的计算机辅助分割从特定脑区分割到全脑分割方法[7-9]得到了广泛研究．一些研究专注于基于马尔可夫场(Markov random field，MRF)[9-10]，利用脑部PET图像的空间特征进行分割．然而，基于MRF的PET图像分割方法只能粗略地将脑部PET图像划分为灰质(gray matter，GM)、白质(white matter，WM)和脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)．当前更加主流的做法是基于图谱的分割方法[11-18]来划分脑部的每个VOI．典型的软件工具箱有SPM[19]、PMOD[11]、FreeSurfer[20]、MIMneuro[11]等．这些工具箱可以直接为个体的脑部PET图像提供详细的全脑分割．从实用角度来看，通过这些工具包可以方便快捷地获得相对准确的全脑分区结果．然而，这些分割方法潜在局限性是它们的基本原理主要基于全局灰度匹配优化策略．对于局部脑区的解剖结构特别是在深层脑结构部分，这类方法的VOI勾画精度有限．此外，这类方法忽略了脑解剖结构中不同脑区间的空间位置信息，而这些空间位置信息对提高分割的准确率是特别关键的．

鉴于上述脑部PET图像分割的困难和独特挑战，人们仍然需要研究更加精确的脑部PET图像分割方法．本文的思想最初是由用于医学图像分析和手术规划的灰度和解剖标志点联合配准的研究所启发[21-22]．根据文献检索情况，目前对于脑部PET/CT图像分割还没有将基于解剖标志点和基于灰度相结合的相关研究．本文将这一思想推广到脑部PET/CT图像分割领域，提出一种结合解剖形态和解剖标志点的双模态PET/CT图像脑区分割方法．为了充分利用人体解剖形态的先验知识，将中国人3D结构脑部图谱参照PET/CT图像的灰度值填充成相应的三维图像，作为配准到个体的参考模板．然后，使用人工指定的解剖标志点作为引导，实现兼顾空间位置信息和灰度信息的配准工作．

1 实验方法

图1展示了本文基于解剖标志点和图像灰度脑部配准方法的工作流程．本文采用公开的高质量头部解剖图谱[23-24]作为参考图谱，并将参考图谱按照PET/CT图像的灰度值填充之后配准到每个受试者头部PET/CT图像．

图1 头部PET/CT图像配准方法的流程Fig.1 The workflow of the method for the head PET/CT images registration

1.1 头部图谱的预处理

为了利用脑部精确解剖结构的先验知识，增强配准的鲁棒性，本文将已有的人体头部形状模型配准到测试个体图像，以获得每个个体脑部的配准结果．具体地，本文使用通用头部数字模型BodyParts3D[23]，并用中国人脑部数字图谱(Chinese2020)[24]替换BodyParts3D的大脑．Chinese2020 是结构精细的中国人标准脑模板，可以更好地表征中国人群的脑部形态学特征．这里的头部图谱是用三维三角形网格绘制的．因此，根据个体PET/CT图像中对应位置的灰度值，对三角形网格绘制的头部图谱进行填充，各脑区填充的像素值取自实际PET/CT图像中的像素值，从而实现由曲面网格数据转换为三维图像数据．

1.2 基于解剖标志点的配准

本文解剖标志点的概念是指具有解剖学意义的特征点并指示特定的解剖位置．大脑中常用的解剖标志点有前连合点(anterior commissure，AC)、后连合点(posterior commissure，PC)和各个脑区中心等．通常，通过解剖标志点来确保在同一物种内不同个体之间的对应关系．基于解剖标志点的配准方法是解决参考模板和个体样本之间的对应和转换问题．采用薄板样条(thin-plate-spline，TPS)方法[21-22，25-26]实现解剖标志点间配准，通过TPS插值方式求解参考图谱结构映射到个体图像的非线性空间变换Fl．通过变换Fl，整个模板网格模型被映射到单个图像空间．基于解剖标志点的配准方法利用映射模板拓扑结构到个体图像来表示个体的解剖结构，从而实现对个体的分割．

1.3 基于图像灰度的配准

基于图像灰度的非线性配准方法[27]采用互信息(mutual information，MI)作为相似性度量，自适应随机梯度下降(adaptive stochastic gradient descent，ASGD)作为优化器，通过B样条空间变换把参考图谱配准到个体图像上．经过对不同的相似性测度进行测试，发现MI对于本文的PET/CT测试数据是最鲁棒的．基于图像灰度的配准方法可以看作估计源图像到目标图像一致性的变换，使参考图谱(源图像)和训练图像(目标图像)之间的相似性测度最小化．参考图谱配准到个体之后，也就是将参考图谱的解剖结构分别映射到个体图像的相似解剖位置，得到非线性变形场Fi．

1.4 灰度信息与解剖标志点相结合的图谱配准

上面提到的两种配准方法，其中基于解剖标志点的配准方法实现了关键解剖特征位置的精确对齐，但是忽略了整体结构的匹配；与之相反，基于图像灰度的配准方法不考虑局部特征，而是对配准过程进行全局优化．因此，本文提出将这两种配准方法相互融合，从而实现两种方法的优势互补，兼顾图像的空间解剖位置信息和灰度信息以获得更加准确的配准结果．

基于组合的配准方法是对上述两种空间变换函数线性加权组合，即：

Fc(x)=W(x)·Fl(x)+(1-W(x))·Fi(x)

(1)

其中x是三维空间中任意点的空间位置．Fl(x)和Fi(x)分别是基于解剖标志点和基于图像灰度的配准方法得到的x处的变形向量．Fc(x)是线性加权之后的变形向量．变形向量定义为位移矢量，即F(x)∶=(ΔxΔyΔz)．

理论上，当x接近解剖标志点时，加权函数W(x)应接近1；当x远离解剖标志点时，加权函数W(x)应接近0．这样Fc(x)在解剖标志点附近时相当于Fl(x)，在远离解剖标志点时相当于Fi(x)．因此，将d(x)定义为从x到其最近的解剖标志点的距离，即：

(2)

其中Li是第i个解剖标志点的坐标．因此，将函数W(x)转换为关于d(x)的函数，即W(d(x))，简记为W(d)．W(d)的取值范围是[0，1]，并且满足单调递减．另外，W(d)也应该满足凹面的，这样当d接近无穷大时，它的下降速度会变慢．

综上，可以得到函数W(d)[21]为

(3)

其中参数δ控制W(d)下降速度，经过测试发现实验结果对这个参数不敏感．δ在4～8 mm时，结果相似．对于式(3)取经验参数δ=6 mm．利用式(3)定义的加权函数，计算组合变形场Fc(x)并将其应用于参考图谱，得到每个测试对象对应的变形模板图谱．

2 实验与结果

2.1 测试数据

作为回顾性研究，从医院数据库中获取了健康体检中20例无症状测试者的头部PET/CT图像数据．本文所用数据采集自西门子Biograph64型PET/CT扫描仪(52个硅酸镥(LSO)晶体环的PET和64排螺旋CT)．放射化学纯度皆大于95%．患者禁食4～6 h以上，静脉注射显像剂[18F]-FDG 7.4×106Bq/kg，安静避光环境平卧60 min后，以治疗体位行CT和PET头部断层显像，图像同机融合，利用4.0 mm高斯卷积核滤波后的反投影重建图像．PET采集图像数据切片厚度为1.5 mm，单个像素大小1.0 mm，采用336×336矩阵．CT图像的采集参数为管电压100～140 kV，电流28～298 mA，像素尺寸为0.59～1.37 mm，层间距为1.25～3.00 mm，采用512×512矩阵．考虑到年龄是影响脑部示踪剂代谢的重要因素，因此本文的测试数据涵盖了不同的性别和年龄段，以验证方法对于不同性别和年龄测试数据具有较好的普适性．表1显示了无症状受试者的年龄和性别分布．

表1 PET/CT测试图像不同年龄和性别的分布Tab.1 Distribution of collected PET/CT images of different ages and genders

2.2 实 验

由于现有基于图谱的脑部PET分割方法大多采用全局灰度匹配的优化策略，对于局部脑区的解剖结构特别是在深层脑结构部分的VOI勾画精度有限．因此本文选择了6个深层脑区作为脑部PET图像的VOI，包括左右丘脑(left and right thalamus，THA_L and THA_R)、左右尾状核(left and right caudate nucleus，CAU_L and CAU_R)、左右侧壳核(left and right putamen，PUT_L and PUT_R)．相应地，选择每个VOI的中心作为解剖标志点，由临床医学专家在PET图像中手工标注．基于全局灰度的匹配优化策略在深层脑区配准效果不理想，为了改善配准效果，在这些区域引入解剖标志点引导和约束配准过程，实现深层脑区的精确配准．而对于脑皮层区域，一方面，基于灰度配准良好的全局优化性能，配准效果已经相当精确；另一方面，脑皮层的环形结构使得不容易选择子脑区的中心点．因此，本文解剖标志点的指定都集中于核心脑区．

本文方法是通过把预处理的头部图谱配准到个体头部的PET/CT图像，进而得到分割好的个体大脑．通过与传统的基于图像灰度的配准(intensity-based registration，IR)方法对比，对本文方法性能进行评价．基于图像灰度的配准方法将预处理的头部图谱配准到每个测试图像中．本文方法是基于同样的图像配准策略，增加关键的解剖标志点约束配准过程．

2.3 定性结果

图2分别展示了个体融合的头部PET/CT图像通过基于传统灰度的配准方法与本文基于图像灰度和解剖标志点联合的配准方法，个体全脑分割结果在矢状面、冠状面和轴向面3个切面上效果图．

从图2可以明显看出，本文所提出的配准方法可以准确地刻画大脑的各个脑区，获得了良好的配准结果．基于图像灰部形状的全局对齐，在头部的高密度区域(如颅骨)可以实现很好的配准，但是在头部的低密度区域(如脑室)，会出现严重的配准误差．相比之下，在基于图像灰度配准结果精度不高的脑区，解剖标志点的介入可以约束配准过程，提高配准精度．在配准过程中引入解剖标志点，也就是利用深度脑区的空间解剖位置信息优化配准，从而提高了脑区VOI的配准精度，如丘脑、尾状核、壳核等．图2为本文方法配准结果与基于传统灰度的配准结果对比，第一行在矢状面、冠状面和轴向面用黑色圈起来的区域，解剖标志点的引入将VOI的配准限制在正确的解剖位置，即相应脑区的真实解剖位置，本文方法明显改善了脑区VOI的配准结果．

图2 3个切面下基于灰度和基于联合的配准方法个体全脑分割结果Fig.2 Whole brain parcellation results based on intensity and joint registration methods in three sections

2.4 定量结果

为了定量评估脑区分割结果的准确性，对基于图像灰度的分割结果与基于图像灰度和解剖标志点联合的分割结果中的6个深层脑区CAU_R、CAU_L、PUT_R、PUT_L、THA_R和THA_L作为脑部PET图像的VOI与医学专家提供的金标准进行比较．使用相似系数S(dice similarity coefficient，DSC)、平均表面距离D(average surface distance，ASD)和器官体积恢复系数R(recovery coefficient，RC)3个评价指标来进行定量分析，具体定义如下：

(4)

(5)

(6)

式中：S测量分割脑区Rr与专家分割金标准对应区域Rt的重叠率，|·|表示感兴趣区域的体素数量，∩表示对两个感兴趣区域取交集．D测量分割脑区与专家分割金标准对应区域之间的平均表面距离，nr和nt分别代表分割脑区和专家分割金标准对应区域中的曲面网格顶点数，di是从分割脑区的第i个顶点到专家分割金标准对应区域表面的距离，dj是专家分割金标准的第j个顶点到分割脑区对应区域表面的距离．R测量分割脑区与专家分割金标准对应区域体积比．

以上3个评价指标可以全面定量地反映脑区分割结果的准确性．DSC代表分割结果与金标准的重叠率，从整体上反映了分割的VOI形状、大小和位置的匹配程度，其值越接近1，配准精度越高．ASD表示分割结果曲面的各个顶点到金标准的最小距离的均值，体现了分割的VOI表面距离误差，其值越小，相应的分割精度越高．RC表示分割的VOI与金标准的体积比，反映了分割的VOI体积的精度，其值越接近1，对应的分割精度越高．

图3比较了基于图像灰度的分割方法与基于图像灰度和解剖标志点联合的分割方法在DSC、ASD和RC 3项评价指标下6个大脑VOI的分割结果．对于选定的6个深层脑区CAU_R、CAU_L、PUT_R、PUT_L、THA_R和THA_L，本文方法显示了很好的配准性能，并且这3个评价指标的分布都比基于图像灰度的分割方法更集中．无论是从DSC、ASD还是RC上进行对比，本文方法都要明显优于基于图像灰度的分割方法，本文方法得到的DSC更大，ASD更小，RC更接近1．

(a)相似系数

DSC平均值为79.91%，尤其是右丘脑的DSC值为87.39%．令人鼓舞的是，本文方法得到的平均ASD为0.95 mm，小于像素分辨率(1.37 mm)．本文方法的器官体积配准恢复精度同样优于对比方法，并且RC更接近1．将解剖标志点和图像灰度融合到同一个配准框架中，进一步提高了配准精度，实现了DSC最大、ASD最小、RC最接近1．

3 讨 论

本文提出了一种新的基于PET/CT图像的全脑脑区分割方法．该方法结合了基于解剖标志点和基于图像灰度配准方法各自的优点，采用BodyParts3D人体三维模型和中国人3D结构脑部图谱Chinese2020作为参考模板，提高了脑区分割的精度．通过DSC、ASD和RC 3项评价指标对脑部PET/CT图像分割效果评估，表明该方法在形状匹配方面比基于图像灰度的方法具有更高的精度．

本文方法的主要优点是充分利用解剖标志点引导局部脑区的精确配准，提出了结合解剖标志点和图像灰度两种信息的配准策略，提高了局部脑区特别是深层脑区的配准精度，快速准确地对脑部PET/CT图像实现全脑脑区分割．相比之下，在传统脑部图谱方法中，基于单模态的全局灰度信息的配准方法则不能确保局部的、像素值较低的脑区的配准精度．对于这一局限，本文引入这些区域的解剖标志点作为配准过程的约束条件，改善这些区域的配准精度．解剖标志点一般选择需要改善区域的中心或是器官上具有解剖意义的标志点．基于解剖标志点的配准方法实现了关键解剖特征位置的精确对齐，但是忽略了整体结构的匹配；与之相反，基于图像灰度的配准方法不考虑局部特征，而是对配准过程进行全局优化．因此，本文提出将这两种配准方法相互融合，从而实现两种方法的优势互补，兼顾图像的空间解剖位置信息和灰度信息以获得更加准确的配准结果．在配准过程中首先对要处理的像素进行判断，当待配准像素靠近解剖标志点时，形变场以基于解剖标志点的配准方法为主，而当待配准像素远离解剖标志点时，形变场以基于图像灰度的配准方法为主，从而保证了配准的效果，提高了配准精度．本文所提的联合配准方法，结合两种配准方法的各自优势，充分利用了图像的灰度信息和空间解剖位置信息，既考虑全局优化，又通过解剖标志点实现局部精确对齐．从1.4节灰度信息和解剖标志点相结合的图谱配准可以知道，影响配准结果的主要因素是形变场的计算．本文综合考虑实验的可行性和准确性，选取了e指数作为加权函数．为了对基于网格的脑部图谱模板与PET/CT体素图像匹配，本文提出将已有的脑部图谱网格模板填充成体素图像，然后基于图像灰度进行配准．值得一提的是，本文方法不受人种种族限制．如果要分割其他种族或群体的个体脑区，选择相应种族或群体的头部模板代替本文中国人脑部图谱进行配准即可．

4 结 语

本文提出了一种联合解剖标志点和图像灰度的配准方法，能够实现对脑部PET/CT图像全脑脑区的精确分割．为了充分利用脑部图谱的解剖形态先验知识和脑区之间的解剖空间位置信息，将已有脑部图谱网格填充为与配准个体PET/CT灰度值相应的体素图像，通过在深度脑区选定解剖标志点来引导配准过程．利用解剖标志点的解剖位置信息来保证关键解剖区域的局部精确性．与传统的配准方法相比，该方法不仅具有更好的全局形状匹配精度，而且兼顾了局部区域的配准．本文提出方法的全脑脑区分割结果得到了核医学临床医生的充分肯定．今后的工作重点是实现关键解剖标志点的自动检测，更好地实现脑部PET/CT图像的全脑脑区分割．