妊娠早中期孕妇血清中甲胎蛋白、游离雌三醇、抑制素A及子宫动脉搏动指数预测子痫前期的价值

王 朝，罗大江，唐龙英

子痫前期是妊娠期所特有的疾病，其以高血压、蛋白尿、水肿及全身器官功能紊乱为主要临床表现，是孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一[1-3]。子痫前期的病因和发病机制尚不明确，针对其在临床诊治上的高难度，在妊娠期尽早预测和及时治疗子痫前期对减少严重并发症的发生、降低母婴死亡风险和改善妊娠预后有重要意义[4]。目前，国外预测子痫前期的研究逐步从孕中期预测提前到孕早中期预测，但我国对在孕早中期进行子痫前期预测的相关研究还非常少。本研究通过检测妊娠早中期孕妇血清中甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)、抑制素A(InhA)及子宫动脉搏动指数(PI)，探讨上述指标单独和联合预测子痫前期的价值，为临床尽早预测子痫前期提供参考。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3-7月在我院产检的单胎初孕产妇1 000例，在孕11～13周根据孕妇生育史、既往史和现病史收集样本，其中随访至产后3个月的有945例。初诊时采集孕妇完整的病史核实孕周。纳入标准：在我院产检的单胎初产孕妇且自愿在本院分娩或引产；单胎妊娠；同意参加本次研究并签署知情同意书。排除标准：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血压、糖尿病、肝肾疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血压疾病外的其他合并症如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲状腺疾病等；近3个月使用影响凝血机能的药物者。根据随访结果将945例孕妇中诊断为子痫前期的孕妇作为病例组，在未发生子痫前期的孕妇中按照1∶4的比例选择与病例组孕龄相同、采血孕龄匹配的孕妇作为对照组。子痫前期的诊断标准参照2015年出版的《威廉姆斯产科学》(第24版)。

1.2 方法

1.2.1 血清学指标的检测 孕妇初诊时(孕11～16周)抽取孕妇空腹静脉血3～5 mL，在室温25 ℃，湿度40%以下，以4 000 r/min离心10 min，取上清液，标本皆为清澈透明，无溶血污染标本，放入-80 ℃冰箱内保存，待随访至产后3个月确定病例组和对照组后，抽出相应孕妇的血清学标本进行实验室血清学指标检测。实验检测由我院实验室人员在不知道实验对象及其结局下操作完成。AFP、uE3和InhA均采用酶联免疫双抗体夹心ELISA方法检测，记录其校正值进行分析。

1.2.2 PI 孕妇初诊时(孕11～16周)进行超声检查，加测子宫动脉多普勒超声，获得双侧PI。此项检查由我院超声科完成。

1.2.3 观察指标 记录孕妇的临床资料，孕期定期产前检查(包括血压测量、检测尿常规及血常规、肝功能、肾功能等生化指标)。

1.3 统计学方法 采用t(或t′)检验、χ2检验，采用受试者工作特征(ROC) 曲线分析进行指标预测价值的评价。

2 结果

2.1 一般情况 945例孕妇中发生子痫前期33例(病例组)，子痫前期发病率为3.5%(33/945)。在其他未发生妊娠期高血压疾病的912例孕妇中匹配132例孕妇作为对照组。2组孕妇年龄、体质量指数(BMI)、初诊孕周和手术史差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 2组孕妇一般资料对比

2.2 2组孕妇血清学指标及PI值检测结果 2组孕妇AFP 比较差异无统计学意义(P>0.05)。病例组孕妇InhA 和PI高于对照组(P<0.05和P<0.01)，病例组孕妇uE3低于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 2组孕妇血清学指标和PI值比较

2.3 血清学指标AFP、uE3、InhA及PI值在预测子痫前期中的价值 将血清InhA 、uE3 以及PI作为检验变量，以子痫前期发病作为状态变量，计算约登指数，根据约登指数的最大值得出预测子痫前期价值最高的InhA、uE3及PI水平值作为预测界值，即InhA和PI值高于预测界值、uE3值低于预测界值将发生子痫前期，反之则不会发生子痫前期。结果表明，将血清指标InhA、uE3和PI值作为预测子痫前期指标的灵敏度分别为48.4%、72.7%和57.6%，特异度分别为78.0%、69.7%和84.8%。在各单项指标中，uE3预测子痫前期的灵敏度较好，PI值预测子痫前期的特异度较好(见表3)。

以血清学指标InhA 、uE3 及PI值的联合指标作为检验变量，以是否为子痫前期作为状态变量绘制ROC曲线并计算约登指数，得出预测价值最高的联合指标值作为预测界值。结果表明，联合指标的值为1.58时，约登指数最大为0.515，此时预测子痫前期的价值最大(见图1)。以1.58作为联合指标的预测界值，并与子痫前期的实际发生情况进行比较，发现联合指标预测子痫前期的特异度为76.5%，灵敏度为75.8%(见表3)。

表3 各项指标对子痫前期的预测意义

InhA 、uE3 和PI值各单项指标，及其联合指标对子痫前期发病均有预测价值(P<0.01)，且联合指标的ROC曲线下面积(AUC)最大为0.825，高于各单项指标的AUC，联合指标对子痫前期的预测价值相对于各单项指标更高(见表4)。

表4 各单项血清指标及联合指标的ROC曲线下面积

3 讨论

子痫前期的确切发病机制至今仍不十分清楚，目前主要的研究结果支持“二阶段”的发病机制：在第一阶段时，绒毛细胞侵入受限造成螺旋动脉的重塑发生障碍；在第二阶段时，因胎盘缺氧导致发生氧化应激和释放相关的胎盘因子[5-6]。子痫前期基本的病理生理变化是母体的系统性炎症反应、血管内皮细胞受损和全身细小动脉痉挛，导致全身各系统灌流的减少和多器官的损伤[7]，其是一种严重威胁母婴健康的妊娠并发症。子痫前期的孕产妇死亡率为10%～15%[4]，子痫前期也常常导致胎儿窘迫、胎儿生长受限和早产等不良预后，其约造成了全球15%的早产的发生[9]。本研究中子痫前期的发病率为3.5%,与全球的发病率3%～5%相符[9]。终止妊娠是目前治疗子痫前期唯一有效的手段，而子痫前期随着孕周增加有加重的趋势，因此研究妊娠早中期可以预测子痫前期发病的生化指标和子宫动脉血流动力学指标，对改善母婴结局的意义重大。

AZIZIEH等[10]研究结果提示，由于发生炎症反应和胎盘的异常，子痫前期孕妇的血管内皮细胞被激活，许多血清标志物的水平会因此改变，而且这种改变可能发生在出现临床症状之前。本研究中，子痫前期病例组和对照组孕妇的几种血清学指标也存在差异。AFP是胎儿时期最常见和最重要的血清蛋白，正常时，妊娠期只有少量AFP通过胎盘进入母体[11]；发生子痫前期时，因孕妇全身小动脉痉挛，胎儿分泌的AFP经胎盘转运至母体的量减少[12]。但在本研究中，妊娠早中期子痫前期病例组和对照组孕妇AFP差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与孕早中期时的胎盘及胎膜的通透性损害尚不明显有关，也可能与本研究的样本量较小有关。孕期胎盘合成的uE3不经孕妇的肾脏排泄，其中来自胚胎肾上腺的高达90%，因此血清uE3水平可反映胎盘的功能。正常时，血清uE3水平随孕周的增加而升高；发生子痫前期导致胎盘功能受损时，血清 uE3水平相应下降[13]。YARON等[14]研究表明，孕中期血清 uE3水平降低孕妇的妊娠期高血压疾病发生率显著高于正常对照组；杨斌等[15]研究表明子痫前期孕妇中孕期uE3降低。本研究的结果也显示，妊娠早中期子痫前期孕妇血清uE3 显著低于正常对照组(P<0.05)，与上述研究结果基本一致。InhA由胎盘中的合体滋养细胞合成分泌，能联合调节胎盘合成、分泌各种激素，以及母体的生殖内分泌系统[16]，其可能和子痫前期的发病有关。BROUMAND等[17]研究表明妊娠中期母体血InhA 值≥1.25时预测该病的敏感性83.83%，特异性65.30%。2019年英国医学委员会(BMC)的一项大型研究也认为妊娠中期高水平的InhA与异常胎盘显著相关，增加了子痫前期的风险[18]，为InhA具有预测子痫前期潜在价值的观点提供了有力证据。本研究中，妊娠早中期子痫前期孕妇InhA显著高于对照组(P<0.01)，这与李丽洁等[19]的研究结果基本一致。子痫前期孕妇InhA水平升高，可能与孕妇胎盘滋养细胞过度增生、功能异常有关，进而导致胎盘血管功能受损和循环灌注血流减少，加重胎盘缺血和代谢障碍[19]。本研究中，妊娠早中期子痫前期孕妇的PI显著高于正常对照组(P<0.01)，提示子痫前期时子宫动脉血流呈高阻低排状态，胎盘血流供应不足。

利用血清学指标和子宫动脉血流指标预测子痫前期，该方法有重要的临床意义。本研究中，InhA、uE3和PI单一指标的AUC均在0.5～0.7之间，提示其诊断的准确性较低。联合指标的AUC在0.7～0.9之间，提示其诊断的准确性为中等，而且其特异度和灵敏度相对于单一指标较好，因此总体来说，联合指标的预测价值相对最大。

综上，本研究采用ROC曲线和约登指数作为判断子痫前期预测价值的方法，在妊娠早中期将孕妇血清的AFP、uE3、InhA水平及PI值作为预测子痫前期发病的指标，以期在临床上做到子痫前期的早诊断、早干预、早治疗。子痫前期的预测缺乏特异性指标，单一指标的预测价值相对不大，应慎重使用，建议联合使用易于检查、成本低、使用范围广的血清学指标和子宫动脉血流指标进行预测，以促进母婴健康、改善预后。