尿微量白蛋白与尿肌酐比值对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的影响

刘君，杨艳君，韩伟

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是临床常见的慢性疾病，随着病程的进展，胰岛素β细胞功能会出现进行性衰退，血糖会逐渐升高，引起病人出现各项代谢指标紊乱。调查显示，T2DM 是发生非酒精性脂肪肝的风险因子，T2DM 可加重病人脂质代谢紊乱程度，增加心血管并发症的发生率。尿液白蛋白是肾脏受损的表现之一，微量白蛋白指尿液白蛋白排泄率在30～300 mg/d，是T2DM 病人发生糖尿病肾病的征兆。肌酐是机体各项代谢的最终产物，经过肾小球滤过后排出体外，研究表明，尿微量蛋白与尿肌酐（urinary creatine，UCr）的排出量受体温、摄入食物种类、感染等因素共同影响，故在进行定量研究时把尿微量蛋白与UCr比值作为观察指标。目前研究显示，在T2DM 合并非酒精性脂肪肝病人中，尿微量蛋白表达水平及其与UCr 的比值异常，本研究探究T2DM 病人尿微量蛋白及其与UCr的比值和非酒精性脂肪肝的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2018 年 6 月至 2019 年 9 月池州市人民医院内分泌科收治的T2DM 病人120 例，纳入标准：①T2DM 诊断参考1999 年世界卫生组织制定的T2DM 诊断标准；②病人意识清楚，无认知及行为障碍，能够进行正常言语交流；③经B超检查诊断为脂肪肝；④本研究中病人均为非酒精性脂肪肝，非酒精性判定标准：男性日均饮用乙醇质量＜30 g，女性＜20 g；⑤所有病人均自愿签署知情同意书。排除标准：①合并肝脏或其他器官恶性肿瘤者；②合并遗传疾病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病者；③入院两周内服用调脂药物进行治疗者。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。

1.2 方法

入组时搜集所有病人的临床资料，入组后第2 天早上7 点，抽取病人外周静脉血10 mL，留取病人中段尿，血液标本室温放置35 min 离心（

r

=10 cm，离心速度3 800 r/min，离心时间10 min）后取上清液存放至4 ℃冰箱待检，检测病人尿微量白蛋白、尿肌酐（urinary creatine，UCr）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol ，TC）水平。尿微量白蛋白采用免疫透射比浊法，相关检测试剂购自武汉纯度生物科技有限公司；UCr 和尿酸采用贝克曼AU5400 生化仪进行检测，试剂盒购自北京安图生物工程有限公司；TG、TC 采用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测，试剂盒购自德国EUROIMMUN公司；同时测量病人血常规、空腹血糖、糖化血红蛋白，采用固相竞争化学发光酶联免疫法检测病人空腹胰岛素水平，并根据公式计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR：HOMA-IR=空腹血糖水平（mmol/L）×空腹胰岛素水平（mU/L）/22.5。所有检测步骤均严格按照使用说明书进行，并由培训后的专人进行检测，以减少误差。

按照是否合并酒精性脂肪肝进行分组，经B 超诊断为脂肪肝，以男性日均饮用乙醇质量＜30 g，女性＜20 g作为标准，将120例T2DM 病人分为观察组（47例，T2DM 合并脂肪肝）及对照组（73 例，T2DM 不合并脂肪肝），两组一般资料的比较见表1。彩超诊断分级标准：根据彩超检查肝脏内回声衰弱程度评估非酒精性脂肪肝的严重程度：①轻度：近场回声稍有增强，远场回声无明显衰弱，显示肝脏内管状结构；②中度：近场回声增强，远场回声明显衰弱，肝脏内管状结构模糊；③重度：近场回声增强明显，远场回声明显衰弱或无回声区，肝脏内管状结构模糊。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组病人性别、年龄、病程、血压及合并基础疾病比较，均差异无统计学意义（

P

＞0.05），观察组体质量指数（BMI）及腰臀比均显著高于对照组，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。见表1。

表1 2型糖尿病（T2DM）120例两组一般资料比较

2.2 两组代谢指标比较

观察组尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/UCr、TG、TC、HOMA-IR、HDL-C、尿酸显著高于对照组，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。见表2。

表2 2型糖尿病（T2DM）120例两组代谢指标比较

2.3 血脂水平与高尿微量蛋白/UCr 值的关系

经Pearson 相关性分析，TG、TC、HDL-C 与高尿微量蛋白/UCr 比值呈正相关（r 值分别为 0.770、0.694、0.765，

P

＜0.05）。LDL-C 高尿微量蛋白/UCr 值无相关性（

P＞

0.05）。见表3。

表3 血脂水平与高尿微量蛋白/UCr值的关系

2.4 尿微量白蛋白/UCr 对脂肪肝的诊断价值

以B 超诊断作为金标准，按照诊断结果赋值如下：脂肪肝=1，非脂肪肝=0，绘制尿微量白蛋白/UCr 预测脂肪肝的 ROC 曲线图，结果显示 AUC=0.892，95%

CI

：0.754～0.915，

P

＜0.05，说明尿微量白蛋白/UCr 预测脂肪肝具有一定价值。见图1。

图1 尿微量白蛋白/UCr预测脂肪肝的ROC曲线图

3 讨论

随着人们生活水平的提高，T2DM 发病人数呈逐年上升的趋势，而T2DM 合并非酒精性脂肪肝病人的发病人数也随之增多。目前研究显示，非酒精性脂肪肝是一种以肝细胞脂肪变性、病灶部位集中至肝小叶、脂肪蓄积为病理特征且无酒精伤肝病史的临床疾病。非酒精性脂肪肝是引起慢性肝损害的主要原因之一，随着病情的加重，可出现肝纤维化，甚至可能发生肝硬化和肝癌，因此探讨T2DM合并非酒精性脂肪肝的高危因素具有重要意义。目前大部分学者开展尿酸、胰岛素抵抗对T2DM 合并非酒精性脂肪肝影响的研究，且少数研究表明尿微量白蛋白/UCr比值在T2DM 合并非酒精性脂肪肝存在异常表达，本研究通过测定T2DM 合并非酒精性脂肪肝和单纯T2DM 尿微量白蛋白、UCr 水平及计算两种生化指标比值，以探讨其比值对T2DM病人发生非酒精性脂肪肝的影响。

国外研究指出，非酒精性脂肪肝病人存在明显胰岛素抵抗，同时也是肝脏发生脂肪浸润的重要原因之一。目前普遍认为，非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏的表现形式，病人具有明显脂质代谢异常，本研究结果显示，观察组TG、HDL-C、TC、血清尿酸水平、BMI、腰臀比显著高于对照组，上述指标异常与临床代谢综合征的临床诊断类似，此外观察组HOMA-IR显高于对照组，证实了肥胖及胰岛素抵抗是T2DM 病人发生非酒精性脂肪肝发病的重要原因。肥胖病人体内脂肪过度分解，直接导致血液中游离脂肪酸含量增多，干扰胰岛素信号，引起机体胰岛素抵抗及肝脏脂肪堆积，此外可增加机体游离脂肪酸与蛋白质复合体的滤出，在近端肾小管的内吞作用下，引起肾脏组织发生脂质沉积，表现为肾脏功能受损。而观察组尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/UCr 高于对照组，笔者认为，白蛋白正常情况下受肾小球滤过膜电荷选择屏障的静电排斥作用无法通过，在肾小球滤过膜损伤情况下可降低静电排斥力降低，使尿液中出现微量白蛋白，UCr是机体代谢的主要产物，通过肾脏排泄，机体UCr及尿微量蛋白排出量受相同因素影响产生一定波动，故常用二者比值作为反映肾小球损伤的指标之一。

目前T2DM 合并非酒精性脂肪肝与尿微量蛋白关系的潜在机制尚未完全阐明，有研究指出，T2DM 合并非酒精性脂肪肝病人机体处于长期慢性炎症状态，肝脏在损伤后产生的白细胞介素、肿瘤坏死因子-α、氧化反应因子等炎性物质能够干扰肾小球内皮细胞多糖-蛋白复合物的合成，导致微量白蛋白尿。此外有研究指出，在长期脂质、糖类物质代谢紊乱的因素下，肾小球基底膜增厚及肾小球系膜扩张可引起肾小球毛细血管受压迫，形成局部微循环障碍导致肾小球毛细血管内皮损伤，表现为微量白蛋白尿及UCr 水平升高。本研究中按照T2DM 病人是否发生脂肪肝进行赋值，绘制尿微量白蛋白/UCr 诊断脂肪肝的ROC 曲线图，结果显示AUC=0.892，提示高尿微量白蛋白/UCr 对于诊断T2DM 发生脂肪肝存在一定价值。相关性分析结果显示，TG、TC、HDL-C与尿微量白蛋白/UCr比值呈正相关关系，分析后认为，T2DM 病人存在明显物质代谢紊乱，部分病人可出现肝脏脂质沉积过多，肝脏组织可出现部分损伤并上调多种细胞因子，较高水平的炎性因子能够对肾小球产生损伤，病人可表现为高尿微量蛋白/UCr 异常，故对于单纯性T2DM 病人而言，高尿微量蛋白/UCr 值异常时可考虑病人存在肝脏脂肪轻度浸润或脂肪肝的可能。

综上所述，尿酸、尿微量蛋白/UCr、肥胖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗与T2DM 病人非酒精性脂肪肝的发生相关，高尿微量蛋白/UCr 对于诊断T2DM 病人非酒精性脂肪肝具有一定价值，对于单纯性T2DM 病人而言高尿微量蛋白/UCr 值出现异常时考虑病人发生脂肪肝的可能。