运动改善昼夜节律颠倒介导脂代谢异常的研究进展

陈康华 林文弢 翁锡全 陈玉成 陈志敏

摘  要：昼夜节律是由一系列的生物钟基因组成的反馈调控环路，并且通过这种反馈调控环路对机体进行各方面的调控。近年来发现昼夜节律与脂代谢调节有着显著的相关性。当昼夜节律颠倒时，机体的脂代谢稳定以及相关调节因子会发生变化，比如脂肪的合成、分解以及转运等相关酶活性受到影响。而通过运动的方式可以缓解以及消除这种影响。该文通过综述运动改善昼夜节律颠倒所带来的影响以及缓解脂代谢紊乱。以期针对倒班工人发生肥胖病寻找解决方案并提供依据。

关键词：昼夜节律  脂代谢  运动  倒班工人

中图分类号：R589                             文献标识码：A文章编号：1672-3791（2021）03（a）-0221-04

Research Progress of Exercise Improving Circadian Rhythm Reversal and Mediating Abnormal Lipid Metabolism

CHEN Kanghua1  LIN Wentao1  WENG Xiquan1  CHEN Yucheng1  CHEN Zhimin2

（1.Guangzhou Sports University; 2.South China Normal University， Guangzhou， Guangdong Provine， 510000  China）

Abstract：Circadian rhythm is a feedback regulation loop composed of a series of clock genes and clock control genes through which all aspects of the body are regulated. Circadian rhythm is very close to regulating lipid metabolism. When the circadian rhythm is disturbed， the body's lipid metabolism will change in different aspects， such as food intake， fat synthesis， fat decomposition and fat transport. This effect can be mitigated and eliminated through exercise. This paper reviews the literature on the effects of high-intensity intermittent exercise on the improvement of circadian rhythm and the alleviation of lipid metabolism disorders.

Key Words： Circadian rhythm;Lipid metabolism;Movement;Shift workers

晝夜节律（circadian rhythm）是指生命活动以24 h左右为周期的变动。又称近日节律。无论是植物光合作用还是动物的摄食，无论是行动还是睡眠等行为都存在节律震荡。人体生理功能、学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。因此昼夜节律与人类的活动有着非常密切的关系。随着工业的发展，人们的生活方式发生了巨大的转变。比如，上夜班、打游戏和看球赛等，这种白天与黑夜颠倒的生活方式极易造成脂代谢的紊乱，进而产生脂肪堆积，最终引起机体肥胖的发生。研究表明运动可以改善血脂、减少腰臀比和降低体重等。对于倒班工人来说这是一种较好的干预手段。

1  昼夜节律与脂代谢

1.1 昼夜节律的组成以及分子机制

昼夜节律主要由中枢生物钟和外周生物钟组成。对于哺乳动物，中枢生物钟主要是位于下丘脑腹侧的视交叉上核（SCN），是昼夜节律的起搏器，又称为主生物钟[1]。外周生物钟主要位于心、肺、肾、肝、脾等外周组织中。当机体感受到光刺激时，视网膜上的黑视蛋白感受外界光照变化后，由视网膜神经节细胞将信号通过视网膜下丘脑传递至SCN，启动SCN生物钟基因的表达。之后SCN介导生物钟基因的信号经神经纤维传至脑的其他部位，通过控制自主神经系统和内分泌系统，从而调控人体的生理活动。昼夜节律除了受到光的刺激后对生命活动产生影响外，也会对温度、摄食以及化学因子等环境刺激的信号产生反应。生物钟基因CLOCK、BMAL1和NPAS2是昼夜节律基因中的正调节因子，这些正调节因子可以形成异源二聚体比如CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2。异源二聚体可以激活隐色素（cry1和cry2）与周期家族基因（per1、per2和per3）等负调节因子的表达。随着cry和per蛋白不断积累，又开始抑制CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2异二聚体对自身的进一步转录，之后cry和per蛋白又开始降解。另一方面，CLOCK/BMAL1或者BMAL1/NPAS2异源二聚体还与靶基因（REV-ERBα和RORα）结合驱动转录，孤儿核受体REV-ERBα和RORα既是CLOCK/BMAL1 异二聚体的靶基因，同时也能反馈作用于BMAL1。REV-ERBα可以与BMAL1结合抑制BMAL1的转录，RORα则可以促进BMAL1的转录。DEC1和DEC2转录因子通过直接结合抑制 CLOCK/BMAL1的活性。以上的这些环路都属于昼夜节律的正反馈调节，这种反馈完成基因表达周期约需要24 h左右。

1.2 昼夜节律颠倒对脂代谢的影响

1.2.1 昼夜节律调控脂肪合成基因

脂肪主要由脂肪酸和甘油三酯合成。其中脂肪酸形成途径是：由糖氧化分解成乙酰CoA，然后羧化为丙二酰CoA，再由脂肪酸合成酶以及其他酶的调节通过一系列的反应合成脂肪酸。甘油由糖酵解生成的磷酸二羟丙酮转化而成。脂肪酸再与甘油合成脂肪并由血液运输到脂肪组织储存。脂肪合成的场所主要在肝臟、脂肪组织和小肠中进行。脂肪合成的过程中需要很多酶的调节，这些酶绝大部分具有昼夜节律震荡性。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）是重要的细胞分化转录因子，在哺乳动物的脂肪组织、血管平滑肌组织、心肌组织中均有表达。Benedetto团队研究发现，per2基因可以阻断PPARγ的表达，当敲除小鼠的per2基因以后，脂肪分化与堆积明显增多。另外也有研究指出，DEC1也可以通过抑制PPARγ的表达来减少脂肪的生成[2]。DEC1和DEC2还可以抑制固醇调节元件结合蛋白-c1（SREBP-1c）的转录从而抑制脂肪在肝内形成。REVERBα通过调控胰岛素诱导因子2（insulin-induced gene 2）来调节固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）及其靶基因脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、乙酰辅酶A羧酶α（acetyl-CoA carboxylase alpha，ACCα）的表达和活性[3]。Guo等研究发现核心时钟基因Bmal1通过直接转录调节Wnt信号通路的基因来抑制脂肪形成。

1.2.2 昼夜节律调控脂肪分解基因

脂肪的分解代谢又称为脂肪动员。当人体处于饥饿或者长时间低强度运动状态下，甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，甘油转变为磷酸二羟丙酮并且通过糖酵解和氧化供能。脂肪酸分解成乙酰CoA，再彻底氧化成CO2和H2O并释放出大量的能量给予人体供能。脂肪的分解离不开两种酶，激素敏感性酶（hormone-sensitive lipase，HSL）和脂肪组织甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL），HSL主要由脂肪组织分泌，也在胰腺、睾丸、肌肉、肾上腺等组织发现表达。它是一种细胞内的中性脂肪酶，特异性比较弱，能水解甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯和胆甾烯基酯，却没有水解磷脂酶活性。ATGL基因在小鼠脂肪组织中表达量最高，睾丸、心肌和骨骼肌次之。它主要参与体内甘油三酯水解第一步的反应，参与脂肪动员过程，能防止脂肪在体内的过度积累，调节机体的生长发育。HSL和ATGL呈现出非常明显的昼夜节律振荡[4]。研究发现，BMAL1/CLOCK复合体能够经过E-box基序与HSL和ATGL的启动子结合，从而调节脂分解[5]。因此，昼夜节律对与脂肪的分解有非常明显的调控作用。

1.2.3 昼夜节律调控脂肪转运

无论是脂肪的合成还是分解，都需要经过一个转运的过程。这个过程同样也需要多种调节因子，比如脂肪酸转运蛋白FATP4、B族I型清道夫受体（SR-BI）和脂肪酸转移酶（CD36）。这些调节因子在脂肪代谢的过程中起着非常重要的作用。近年来随着研究的深入，人们发现它们存在昼夜节律震荡性。Shigeki与他的团队通过敲除小鼠肝细胞BMAL1基因发现，脂肪转运基因FABP和CD36的蛋白表达上调。另外，Cav2也是脂肪转运的一种蛋白，有报道表明，时钟突变的小鼠的Cav2蛋白也过度地表达。总之昼夜节律调控着这些脂肪转运因子，当发生紊乱以后，这些因子也会发生显著的变化。

2  运动对脂代谢以及昼夜节律的影响

2.1 运动对脂肪代谢的影响

运动对于人体有着非常积极的影响，可以增加机体的基础代谢，进而促进脂肪动员。运动还可以抑制脂肪的合成过程，减少脂肪堆积。另外还可以调节脂肪的转运，有助于脂肪的消耗。Smith等做了一项人体实验，招募男女相等数量肥胖的受试者，进行6个月高强度和中等强度的训练，并通过肌肉活检的方式检测脂代谢指标发现，肥胖男女与对照组相比，脂肪生成因子固醇调节元件结合1c（SREBP-1c）的含量明显减少。但是这些研究也有一定的弊端，比如会受到员工的依从性较差和摄食量等因素的影响。对于动物实验，Masashi通过每天120 min的游泳训练对小鼠进行干预，发现小鼠肝内的脂肪酸合成酶（FAS）活性显著降低。还有研究将小鼠分为肥胖组与正常组，造模成功后将给予两组正常喂食并对肥胖组进行8周的运动干预，发现运动组的FAS与AMPK表达水平明显的降低。也有多项证明运动可以有效地抑制脂肪的合成代谢，从而达到减脂的效果[5]。运动可以激活cAMP-PKA通路，增加HSL和ATGL的活性，从而促进甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。有学者将大鼠分为运动后即刻组、运动后3 h组和运动后24 h组并用急性运动方式进行干预。通过检测它们的HSL表达水平发现，运动后即刻组的HSL水平最高，运动后3 h组次之，但是运动后24 h基本无变化。可见急性运动可以通过增强HSL的活性来促进脂肪分解。专家通过8周的自由跑轮运动干预肥胖大鼠，发现大鼠的肝脏组织FAS的蛋白表达降低，同时附睾脂肪组织和皮下脂肪组织HSL的蛋白表达水平显著增加。Takeshi等通过6周的跑台运动干预研究大鼠的脂肪的分解情况发现，附睾脂肪组织的HSL、ATGL和CGI-58等脂肪分解相关蛋白表达水平升高。提示有规律的运动可以提高脂肪水解相关酶的活性。运动也可以影响脂肪转运代谢相关因子，从而降低肥胖以及其他慢性疾病的发生率。国内有研究将大鼠分为高脂安静组和高脂运动组，运动组给予10周的跑台运动进行干预，发现高脂喂养大鼠的肌肉组织CD36表达水平高于正常大鼠，高脂喂食运动组的肌肉组织CD36表达水平较高脂安静组显著下降。也有学者研究[6]，通过给予大鼠8周的跑台运动干预后，与上述结果一致，骨骼肌的CD36表达水平明显减少，提示运动有助于脂肪的转运。

2.2 运动对昼夜节律颠倒的影响

自从18世纪发现昼夜节律以来，越来越多的研究表明昼夜节律颠倒对人体产生不利的影响。从宏观角度来看，节律的颠倒会导致机体免疫功能下降、损坏生殖功能、刺激胰岛素抵抗、肿瘤细胞生长、肥胖等。从微观角度看来，昼夜节律的颠倒会导致生物钟基因的缺失，如BMAL1、CLOCK和NPAS2等。这些基因的缺失可以介導其下游调控的基因或激素的紊乱，最终危害人体健康。研究表明运动可以调节心率和体温相位。有规律的运动能够使人体昼夜节律的相位延迟，可见运动对昼夜节律有着积极方面的影响，甚至逆转昼夜节律颠倒所带来的损伤。研究显示，将有睡眠障碍的老年人分为两组，分别为中午休息半小时的小组和晚上进行中强度运动的小组。结果两组老人的晚上唤醒率和睡眠质量显著地提高了。这表明运动与午休都可以获得同样的效果。运动对褪黑素的影响也非常显著，Yujiro等人让15名受试者提前8 h睡眠，实验持续12天，同时一天2次自行车运动。结果发现，运动能够使受试者的褪黑素重新回归同步水平。对于骨骼肌，也有研究表明，通过敲除clock时钟基因，发现小鼠的过氧化物酶体增殖激活受体-脂肪共激活因子1（PGC-1）和线粒体转录因子表达水平下降，并且线粒体含量减少，因此运动耐力也降低。之后通过耐力运动进行干预，结果发现PGC-1和线粒体转录因子均有改善，运动耐力也有显著的提高。Schroeder等研究人员移除小鼠的血管活性肠肽，这种神经递质缺失会引起心率与体温的异常以及生物钟基因per减少。他们通过转轮的方式使小鼠运动，结果发现运动可以增加per的表达。节律的紊乱也会从多方面地促进脂肪代谢的异常，有研究发现，通过运动可以逆转脂肪堆积和减少肥胖的发生。

2.3 运动改善倒班工人脂代谢异常

倒班的工作人员，比如护士、地铁工人和城市清洁工等经常在夜间工作的人群，肥胖发生率较一般工作者要高很多。而运动可以改善血脂、降低体成分和减少内脏脂肪。Lim和他的团队招募30名倒班工人进行一项实验，以每天30 min的间歇运动进行干预。10周后对比他们实验前后的血脂水平发现，运动可以有效地降低倒班工人的血脂水平，同时他们的身体成分也较运动前有所改善。也有学者研究，通过招募73名赌场工作者并通过24周的有氧运动干预，发现他们的腰围和最大摄氧量显著性改善。

3  结语

随着社会的发展，人们的生活也随之改变，不管是倒班职业的增多，还是现在的年轻人的夜间活动多样化和平繁化，都会给机体带来一定的消极影响，肥胖是其中较为具有代表性的一种。运动可以缓解这种由于昼夜节律颠倒而导致的脂代谢失衡。但是目前研究大多集聚在宏观层面，涉及到分子通路层面的研究很少。该文综述了运动对昼夜节律颠倒与脂肪代谢的影响，并且发现脂肪合成、分解和转运等相关基因呈现出昼夜节律的震荡性，一旦节律受到影响，相关调节酶也随之而变化。而运动可以改善血脂异常和减轻体重，逆转上述3个途径相关基因的失衡，延迟昼夜节律的相位等。因此运动是否可以作为对昼夜节律颠倒人群最佳干预手段引发了很多学者的思考。

参考文献

[1] Damien leger，arnaud metlaine，claude gronfier，et al.Physiology of the biological clock[J].Presse medicale，2018，47（11-12）：964-968.

[2] mitsuhide noshiro，takeshi kawamoto，ayumu nakashima，et al.DEC1 regulates the rhythmic expression of PPARγ target genes involved in lipid metabolism in white adipose tissue[J].Genes to cells，2020，25（4）：232-241.

[3] 邢陈，顾晔，宋伦.昼夜节律在代谢调控中的作用[J].军事医学，2017，41（7）：618-622.

[4] María Arredondo-Amador，carolina zambrano，agné kulyté，et al.Circadian Rhythms in Hormone-sensitive Lipase in Human Adipose Tissue： Relationship to Meal Timing and Fasting Duration [j].Journal of clinical endocrinology and metabolism，2020，105（12）：4407-4416.

[5] duck-pil ok，kangen ko，ju yong bae.Exercise without dietary changes alleviates nonalcoholic fatty liver disease without weight loss benefits[J].Lipids in Health and disease，2018，17（1）：207.

[6] 张靓，董泽源，马谨，等.跑台运动对高脂饮食诱导的肥胖大鼠骨骼肌肌联素表达的影响[J].中国运动医学杂志，2016，35（6）：547-552.