重庆市新冠肺炎合并肾功能损害患者临床特点分析*

胡 权，汤跃武，宋玉燕，王 军，刘锡松，杨红燕，牟庆云，白玉环，廖晓辉△

(1.重庆医科大学附属第二医院肾内科 400010；2.重庆三峡中心医院肾内科 404000；3.重庆市公共卫生医疗救治中心ICU 400030)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已成为全世界关注的热点[1-2]。现在COVID-19在国内疫情已得到控制，但是全球疫情形势严峻，截至2020年10月10日，疫情已蔓延至全球212个国家，累计死亡人数超过100万人。随着疫情的发展，临床上对COVID-19有了更多的认识，其中COVID-19合并肾损伤患者病情重、病死率高，逐渐引起了大家的关注[3-5]。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)与SARS病毒和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)具有一定的遗传相似性[6]。既往对SARS病毒感染的患者分析发现非典型肺炎合并急性肾衰竭的病死率明显高于非典型肺炎无肾功能损害患者[7]。另外有研究对韩国的30例MERS-CoV感染患者进行回顾性分析发现8例(26.7%)患者出现了急性肾损伤(AKI)，AKI是MERS-CoV感染患者死亡的危险因素之一[8]。对于SARS-CoV-2，先前的研究报道了武汉地区COVID-19合并急性肾损伤的一些临床特点，但是对于非武汉地区的报道甚少。本研究回顾性分析了重庆地区462例COVID-19肺炎患者的临床特点、实验室指标等资料，评估了COVID-19合并肾功能损害和未发生肾功能损害的相关预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用多中心回顾性临床研究，收集了从2020年1月20日至5月6日在重庆三峡中心医院和重庆市公共卫生医疗救治中心诊断为COVID-19的患者信息。COVID-19诊断标准根据每月中国国家卫生健康委员最新制订的新型冠状病毒肺炎诊断与治疗指南定义。排除标准：有慢性肾脏病基础或接受肾移植；年龄小于18岁。本研究经重庆医科大学第二附属医院伦理委员会批准[No(2020)014]，获得每例患者或其授权代表的书面同意。

1.2 数据收集

从医院电子病历系统收集临床表现、实验室数据、治疗方式等资料。实验室数据主要包括中性粒细胞数、淋巴细胞数、凝血酶原时间、D-二聚体、肝肾功等。数据收集主要由2名研究者负责。

1.3 重症定义

根据国家卫生健康委员会试行的第7版新型冠状病毒的诊断与治疗方案[9]，定义重症为：呼吸频率大于或等于30次/min,静息状态下氧饱和度小于或等于93%，FiO2≤300 mm Hg；危重症定义为：包括呼吸衰竭，需要机械通气，休克，合并其他脏器衰竭需要入住ICU等。AKI根据2012KDIGO诊断标准[10]定义为48 h内血清肌酐增加大于或等于26.5 μmol/L；在过去7 d内血清肌酐增加至基线的1.5倍以上；尿液小于或等于0.5 mL·kg-1·h-1，持续6 h。在资料采集过程中发现部分患者发生血肌酐升高，但尚未满足AKI诊断标准，额外定义肾功能损害为肾功能异常(在住院期间至少有1次出现血肌酐异常)或者发生蛋白尿或血尿。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 COVID-19患者特征

收集了共514例患者资料，排除了数据缺失、慢性肾脏病基础和年龄小于18岁的患者，最终纳入了462例患者信息，年龄38～56岁，中位年龄为48岁，其中51.9%为男性，合并高血压、糖尿病、呼吸道疾病的比例分别为10.4%、6.7%、2.4%。48.3%的患者以发热为主诉入院，从出现症状到就诊时间为5.5～8.0 d，中位时间为5.5 d，8.4%为重症，4.5%为危重症，5.4%(25/462)使用无创通气治疗，0.9%(4/462)使用了康复者血浆，0.6%(3/462)使用体外膜肺氧合(ECMO)，0.2%(1/462)使用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)。危重症患者多联合使用抗菌药物(85.7%)和抗真菌药物治疗(52.4%)，联合激素治疗约占57.1%。总体病死率为1.1%，其中重症患者病死率为5.1%，危重症患者有14.3%死亡(表1)。

表1 COVID-19患者临床特征和结局

2.2 肾功能异常特征

有9.7%的患者在住院期间发生肾功能异常，其中68.9%为男性，年龄36，56岁，中位年龄为48岁，有26.7%的患者合并有至少一种基础疾病，10.3%(4/39)重症、28.6%(6/21)危重症患者发生肾功能异常，发生时间1～7 d，中位时间为3 d，合并肾功能异常患者有6.7%死亡，40.0%(18/45)在观察终点时(死亡或出院)肾功能未恢复至基线水平。肾功能异常与性别(P=0.017)、CRP水平(P<0.001)呈显著相关；此外，分析了278例患者IL-6水平和肾功能的关系，发现IL-6水平在肾功能正常组和肾功能异常组差异无统计学意义(P=0.823)，见表2。通过二元logistic回归分析发现CRP值是肾功能异常的独立危险因素(OR=1.017；95%CI:1.007～1.027)，见表3。

表2 肾功能异常患者特点

表3 二元logistic回归分析肾功能异常的危险因素

2.3 血尿、蛋白尿和急性肾损伤

对入院时采集了尿检标本的292例患者分析发现血尿和蛋白尿的发生率分别为13%和15%(图1)，肾功能异常的患者血尿(39.0%vs.6.4%)和蛋白尿(13.6%vs.11.6%)比例更高。AKI的总体发病率为1.7%，但有28.6%的危重患者发生AKI，其中37.5%在住院期间死亡，60%的死亡患者在住院期间发生AKI。通过对8例AKI患者的病因分析发现50%的患者有明确的肾前性因素。其中，1例有消化道出血史，1例合并急性心肌梗死，2例尿素肌酐比值明显升高，以上均排除了潜在的肾病和梗阻因素。

图1 COVID-19患者不同程度的血尿/蛋白尿比例

3 讨 论

在本研究中，总共分析了462例COVID-19患者特点，中位年龄为48岁，男性居多，合并高血压、糖尿病比例稍高，但是原有呼吸道疾病患者比例较少，这和既往报道类似[11-12]。462例患者中,9.7%在住院期间出现肾功能异常,其中大多数没有潜在疾病。一些学者早期对武汉市诊断COVID-19的116例患者进行分析，发现只有10.8%的患者血清肌酐轻微升高[13]；CHENG等[14]分析了武汉另外710例患者的临床特点，发现15.5%的患者在住院期间血清肌酐水平升高，这与本研究的结果相似。

既往报道COVID-19患者蛋白尿(60%以上)和血尿发生率较高[15-16]，但本研究的数据显示只有15%出现蛋白尿，13%出现血尿，这反映出重庆地区COVID-19患者的肾脏损伤并不严重。其他地区报道COVID-19合并AKI的发病率为3%～10%，重症患者AKI的发病率为23%～43%[17-19]；国外的比率似乎更高，HIRSCH等[20]报道36.6%的患者出现了AKI。然而，重庆市COVID-19合并AKI的总发病率为1.1%，危重病例为28.6%，明显低于既往报道的水平。PEI等[16]报道血尿、蛋白尿、肾功能损害与COVID-19的严重程度相关，而在他们的研究中重症或危重患者占56.8%，本研究中仅占13.0%。本研究纳入的基本是重庆地区疫情全期(从2020年2月25日至5月6日重庆无新增病例报道，共累计确诊576例)的住院患者，在疫情中后期可能由于病毒致病力下降导致患者临床症状不重，收集的患者大多为非重症(87.0%)，这种差异可能不仅与不同地区患者感染COVID-19的严重程度不同有关，还与纳入样本量的大小有关。此外，值得注意的是，本研究AKI的发生率虽低，但病死率却高达37.5%。

COVID-19患者肾脏损伤的机制比较复杂。SARS-CoV-2和SARS病毒均以血管紧张素转化酶2(ACE2)为结合位点，ACE2在肾脏中高表达，可分解血管紧张素Ⅱ产生血管紧张素1～7(ANG1～7)，而ANG1～7可结合Mas受体在肾脏中发挥保护作用[21-23]。一些研究人员早期在COVID-19合并肾损伤患者的肾小管上皮细胞和足细胞中发现了冠状病毒[24-25]，推测冠状病毒与ACE2的结合可能导致ACE2表达下调，从而激活ANG2-AT1R轴，直接导致肾脏损伤。许多研究报道了在COVID-19患者的血浆中有较高浓度细胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等[26]，免疫功能异常引起的细胞因子风暴是SARS-CoV-2感染患者多器官衰竭的重要原因[27-28]。而在本研究中，对278例患者IL-6水平分析发现其在肾功能正常组与异常组之间并没有显著差异，炎症因子在COVID-19合并肾损伤中是否起主要作用值得进一步探讨。另外对8例AKI患者的发病过程进行分析发现，50%的患者是因为肾前性因素发生肾损伤，而在入院第1天就出现肾损伤的患者在入院前多有服用感冒药病史，这提示在COVID-19合并肾损伤的机制中，除了病毒直接作用和炎症因素以外，容量管理和用药选择可能占有更重要的地位，这对减少肾损伤发生具有重要意义。

COVID-19患者总体病死率为1.1%，但肾功能异常组明显高于肾功能正常组(6.7%vs.0.5%，P=0.008)。此外40%的肾功能异常患者在出院或死亡时肾功能未恢复至正常。之前PEI等[16]对COVID-19合并AKI患者进行12 d的随访发现在AKI未恢复或新发AKI的患者中，89.5%的患者发生死亡，而AKI恢复的患者中，仍有18.8%的患者死亡，可见COVID-19合并AKI短期预后不佳。因此应该提高对COVID-19患者住院期间发生肾功能异常的重视，加强对肾功能的随访。

本研究第一次探讨了重庆地区COVID-19患者合并肾功能损害的临床特点，但是存在一些局限性。由于疫情形势特殊，许多患者未在入院时进行尿常规检验，对于血肌酐升高的患者也缺乏对应时间的尿液检查，无法进行相关的数据分析，导致本研究可能低估了实际发生肾功能损害概率。大部分患者缺乏炎症因子指标，无法确切了解炎症因子与肾功能损害的关系。AKI患者样本量较少，缺乏相应的肾病理资料，也未能测定尿液中冠状病毒含量，无法证实病毒直接作用与肾功能损害的关系。未能对肾功能损害患者进行随访，无法了解COVID-19合并肾损害的长期预后。

综上所述，COVID-19合并AKI的发生率在重庆地区并不高，但是合并肾功能异常与患者住院期间病情严重程度及高病死率有关。应增加对肾脏疾病的重视，加强住院期间对尿常规及肾功能的检测，同时对发生肾损伤患者进行长期规律随访。