双侧卵巢肿瘤生育力保存的1例报道并文献复习*

廖 婧,周红林,卿 清,孙春意,刘 洋

(昆明医科大学第二附属医院：1.妇科；2.生殖医学科 650101)

卵巢恶性肿瘤(OC)是常见的同时病死率也较高的卵巢肿瘤[1]，目前手术是其主要治疗方式，术后需根据病理分期等决定辅助性化疗，这无疑对患者生殖功能、内分泌功能都造成了严重影响。随着卵巢癌患者的年轻化、当代女性生活方式的变化及二孩政策的推行，如何在治疗疾病的同时，尽可能地满足此类年轻患者日后生育的愿望，这已成为近年来妇科肿瘤领域专家和学者关注的热点问题。作者现报道1例由本院妇科收治的双侧卵巢黏液性肿瘤患者的临床资料，并复习国内外相关文献，以提醒同行对类似病例进行思考。

1 资料与方法

1.1 一般情况

患者，女，25岁，因“腹痛、腹胀25 d，发现盆腔包块4 d”于2008年11月5日由昆明医科大学第二附属医院妇科收住院，患者自觉腹胀、腹痛、食欲缺乏，无低热、盗汗等不适。既往身体健康，否认吸烟饮酒史、激素替代治疗史、糖尿病病史、高血压病史，否认手术史；否认肝炎、结核病史；否认卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、宫颈癌、消化道恶性肿瘤或结核家族史。月经经期、周期及经量均无异常，不伴痛经。腹部查体：腹部膨隆，移动性浊音阳性，因患者腹部明显膨隆，腹部触诊不满意。患者未婚，且否认性生活史，行肛门检查：右侧附件区可触及一大小约16 cm×16 cm囊实性包块，活动欠佳，无压痛，左侧附件区及子宫未触及明显异常。

1.2 辅助检查

患者办理入院后即行必要辅助检查，肿瘤标志物显示：糖类抗原199(CA199)23.3 U/mL(正常值小于39.0 U/mL),糖类抗原125(CA125)926.5 U/mL(正常值小于35.0 U/mL)。本院腹部B超结果显示：(1)腹腔囊实性包块性质待查(多考虑卵巢肿瘤，大小约14.0 cm×12.9 cm×9.2 cm)；(2)腹腔中-大量积液。直肠B超复查显示:(1)盆腔内囊实混合性包块性质待查(肿瘤考虑来源于卵巢，大小约15.2 cm×16.0 cm×10.8 cm，实性部分血流丰富，包块与周围组织边界欠清)。(2)盆腹腔内可探及大量积液(子宫直肠凹可探及2.9 cm积液，子宫膀胱凹探及3.7 cm积液，腹腔积液最深处达3.8 cm)。腹部及直肠B超见图1。余血常规、生化全套、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验、肝胆胰脾双肾彩超均未发现特殊异常。

RO-CY:右侧卵巢囊肿;UT:子宫。

1.3 手术经过

结合患者症状、体征和影像学资料，初步诊断：盆腔包块性质待查，于2008年11月10日于全身麻醉下行“剖腹探查术”，术中见约1 000 mL草绿色腹腔积液，抽取300 mL离心后送检查恶性肿瘤细胞，右卵巢大小约20 cm×20 cm×18 cm,包膜完整，右输卵管、子宫、左侧附件肉眼观正常，剖析右卵巢包块内为烂肉样组织，术中冰冻病检显示(右卵巢)黏液性囊腺瘤，与患者家属充分沟通后，仅行“右侧附件切除术”。

1.4 术后化疗

患者术后病检结果为：右侧卵巢黏液性囊腺癌，见图2，腹腔积液未发现明显肿瘤细胞，按卵巢癌国际妇产科联盟标准(FIGO)分为Ⅰa期。排除化疗绝对禁忌后于2008年11月16日行第1次化疗。化疗方案为TP方案，即顺铂120 mg腹腔灌注联合多西紫杉醇100 mg静脉滴注，每21天为1个疗程，共化疗8个疗程。

1.5 再次手术

患者术后定期复查肿瘤标志物(图3)，于术后4年即2012年10月22日因“发现左侧卵巢囊肿2个月”再次收住本院妇科，妇科B超显示：左侧卵巢囊性包块性质待查(7.0 cm×4.8 cm囊性包块，包膜完整，透声差，其内可见散在稍强回声光点)，见图4。术前诊断：左侧卵巢囊性包块性质待查，于2012年10月25日在全身麻醉下行“左侧卵巢囊肿剥除术”，术中冰冻、术后石蜡病检结果均提示为(左侧卵巢)黏液性囊腺瘤，见图5。术后恢复可，予适时出院。

图3 病程中CA125、CA199的变化

LO-CY：左侧卵巢囊肿。

图5 第2次术后病理检查结果(免疫组织化学染色，×100)

2 结 果

患者术后定期随访肿瘤标志物及影像学检查，均未见明显异常，现已获得满意的妊娠结局(2/3),其并未借助任何辅助生殖技术分别于2015、2018年于本院产科顺产两活婴。

3 讨 论

据统计OC的好发年龄为40～60岁[2]，但近年来已有7%～8%的35岁以下女性发生OC，且随着社会经济的发展和女性思想的转变，越来越多的女性逐渐将首次怀孕年龄推迟至30岁以上[3]。肿瘤发病低龄化与首次妊娠高龄化之间的矛盾日益突出，使得女性生育力保存成为当代社会妇产科医生日益重视与亟须解决的重点与难点。众所周知的是女性生育力除了社会压力、遗传、环境等客观影响因素外，还有更至关重要的卵巢影响因素。后者主要包括盆腔手术史、盆腔感染史、放化疗史等[4]。回顾本例患者，因2008年和2012年先后发现双侧卵巢黏液性肿瘤(分别为右侧黏液性囊腺癌和左侧黏液性囊腺瘤)，分次于全麻下行“右侧附件切除术”和“左侧卵巢囊肿剥除术”，多次的盆腔手术史加之术后的8个化疗周期，均对患者的生育能力、生殖内分泌功能等造成了严重打击，但值得关注的是患者最终未借助任何辅助生殖技术即获得了满意的妊娠结局。

查阅国内外相关资料得知，保留生育功能治疗(FST)现已成为妇科恶性肿瘤的研究热点。FST不仅要彻底切除肿瘤组织,还要保留患者生育能力,更需考虑术后辅助放化疗等对生育功能的影响,此类年轻肿瘤患者行FST一直都面临争议与挑战[5]。FST指南于2006年由美国临床肿瘤学会(ASCO)首次发布，目前尚无统一意见[6]。但结合2014年中华医学会妇科肿瘤学分会发布的相关指南来看,此类患者若行FST需具备以下条件：(1)有生育要求且年龄小于35岁；(2)Ⅰa期；(3)高分化；(4)对侧卵巢外观无异常,活检病理为阴性；(5)腹腔细胞学检查阴性；(6)“高危区域”探查及多点活检均阴性，其中高危区域应包括子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结；(7)有随诊条件[7]。本例患者因术前无法明确诊断，当时予行剖腹探查术，术中冰冻病检结果显示卵巢黏液性癌，尽管当时保留年轻恶性肿瘤患者生育力的理念并未完全塑造成型，FST的方案并未全面普及和推广。但本医疗小组考虑患者年轻(小于35岁)尚有生育要求，术中观对侧卵巢外观正常且腹腔积液细胞学阴性，与家属充分沟通FST处置可能带来的复发风险及该处置对生育能力的影响之后，在其知情同意下行FST，即仅切除患侧附件。此举极大地保留了患者的生育能力，为日后患者自然妊娠创造了条件，符合近年来国内外关于卵巢癌保留生育力的诊疗指南规范，具有一定的前瞻性。但本医疗小组当时未行对侧卵巢活检，未对高危区域多点活检，此为本医疗小组诊疗过程中存在的不足。总之，结合目前最新指南和共识，在充分评估风险的前提下，可对年轻、希望保留生育功能的早期患者在全面分期手术的基础上行患侧附件切除(适用于Ⅰa期患者)或双侧附件切除(适用于Ⅰb期患者)[8]。需要注意的是术前及术中充分的知情同意极其重要，其可避免一定的复发风险及不必要的医疗纠纷。此外，术者熟练的手术技巧[9]和术后恰当的生育指导也会使患者更大程度地受益。

本例患者术后根据病理分期(按FIGO分期定为Ⅰa期)，当时医疗小组可能从降低术后复发率、延长生存率的角度出发，予患者铂类联合紫杉醇8个疗程的化疗方案。但现查阅资料得知，2017年第4版美国国家综合癌症网络(NCCN)卵巢癌临床实践指南[10]中指出，Ⅰa期黏液性卵巢癌患者建议术后观察不行化疗。若遵照此指南本例患者12年前术后或可避免化疗，本医疗小组在卵巢癌诊疗指南不完善的前提下或许存在医疗过度的可能。作为妇科肿瘤医生，在保证患者预后良好的同时，也必须警惕化疗药物的细胞毒性作用对卵巢的损害是不可逆的[11]。有数据显示约64%的化疗患者可出现卵巢早衰的症状，化疗无疑对患者的生殖和内分泌能力都造成了严重打击。当化疗不能避免时如何最大限度地保护患者卵巢功能，现国内外大量研究证实，大剂量皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)可实现对卵巢的保护作用[12-13]。此外，还能提高患者自然妊娠的概率(58%vs.35%)[14]。本例患者在化疗前并无使用GnRH-α，一方面是由于当时鲜有GnRH-α可保护卵巢功能方面的研究与报道，另一方面可能系GnRH-α费用较高，医患接受率及使用率低。相信随着大样本、多研究中心对GnRH-α保护卵巢功能的有效性和安全性研究，GnRH-α有望成为卵巢保护剂而广泛应用于临床中。

近年来，为了保留和提高此类年轻肿瘤患者的生育能力，一些新兴的方式方法已逐渐应用到临床中，如卵巢组织冰冻与移植、胚胎冰冻、未受精的卵母细胞冰冻等[15]。如本例患者，年轻未婚，在取得知情同意、术中观察对侧卵巢外观无明显异常的前提下，可选择冰冻对侧正常卵巢组织来提高日后妊娠率。此举虽存在肿瘤复发、移植后的卵巢血供情况等一系列问题和疑虑，但目前全球应用此技术已活产超过130例[16]，其有望成为年轻、未婚肿瘤患者提高生育力的选择之一。化疗前冰冻卵母细胞也可一定程度上规避化疗药物对卵巢的二次伤害，但促排卵会延误治疗、增加复发可能等风险需详细告知患者及家属，权衡利弊之后再行选择。反之若患者已婚且有生育意愿，目前已趋于成熟的胚胎冰冻与移植技术可作为此类患者的首选方案。本例患者于10余年前仅进行了手术加化疗的治疗方案，未采用以上任何新兴方式来保留患者的生育能力，这是本医疗小组治疗方案中的局限与不足，但值得肯定的是本医疗小组在治疗疾病的同时，也极其重视患者的心理变化，能及时发现并疏导患者的焦虑情绪，并适时鼓励和督促患者尝试自然妊娠。该患者现能获得满意的生活质量及生育结局无疑与团队持之以恒的人文关怀相关。

随着社会不断发展进步，人们的需求将更加多样化和精细化，对于疾病的诊疗也需要更加个体化，不得不重视治疗生理疾病的同时可能给患者带来的心理负担，所以需要不断探索更人性化的治疗模式。通过回顾10余年前1例年轻双侧卵巢肿瘤患者的诊疗经过，结合国内外最新文献和相关诊疗指南，本医疗小组总结了在诊疗方面存在的不足与偏差。相信随着临床妇科肿瘤医生关于年轻肿瘤患者保留生育力认知的提高、相关妇科肿瘤保留生育力指南的制订与完善，对此类年轻有妊娠愿望的肿瘤患者的诊疗将会更加规范，可使此类患者获得更好的生存与妊娠结局。