以黄疸为表现并发自发性脾破裂的原发性脾淋巴瘤1例报告

姚秋艳，吴泽生，施荣杰，杨理伟

大理大学第一附属医院 消化内科，云南 大理 671000

自发性脾破裂是临床罕见的非创伤性急症，常发生于病理性脾脏，主要因血液系统、炎症性、肿瘤性疾病导致，亦有相当一部分患者发生于无潜在疾病的脾脏[1-2]。原发性脾淋巴瘤(primary lymphoma of spleen，PLS)并发自发性脾破裂既往仅有零星病例报道，现就1例以黄疸、自发性脾破裂就诊，行脾切除术后诊断为PLS的病例报告如下。

1 病例资料

患者男性，71岁，因“腹胀、尿黄、眼黄1周”于2020年7月31日于本院就诊。患者就诊1周前无明显诱因出现腹胀、尿黄、眼黄，伴纳差、体质量减轻2 kg，无腹痛、发热、畏寒、寒战，无恶心、呕吐、呕血，无陶土样大便、皮肤瘙痒、双下肢浮肿等不适。既往否认慢性病、传染病、药物滥用史。门诊血常规检查：WBC 5.22×109/L，中性粒细胞百分比52.3%，淋巴细胞百分比33.7%，RBC 4.59 ×1012/L，Hb 128 g/L，红细胞比容 38.4%，PLT 92 ×109/L。血生化：TBil 125.9 μmol/L，DBil 108.6 μmol/L，IBil 17.3 μmol/L，ALT 157 U/L，ALP 337 U/L，AST 150 U/L，TP 53.9 g/L，Alb 30.5 g/L，GGT 240 U/L，TBA 216.8 μmol/L，血淀粉酶、乙型肝炎六项、丙型肝炎抗体、HIV回示未见异常。腹部彩超示：肝脾大，肝内、外胆管无扩张，腹腔大量积液(下腹部探及厚约8.0 cm液性暗区)。遂以“黄疸、腹腔积液查因”收入院。入院后查体：体温36.5 ℃，脉搏95次/min，呼吸20次/min，血压97/63 mm Hg。一般情况稍差，神清，全身皮肤黏膜黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。心肺查体未见异常，腹平坦，全腹软，全腹轻压痛，无反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性。入院后急诊查脑钠肽正常，凝血全套：PT 14.1 s，凝血酶原时间比值1.23，PT对照 11.5 s，PT-INR 1.23，D-二聚体 2.02 μg/ml，纤维蛋白降解产物 5.91 μg/ml；肿瘤标志物：CA-125 40.08 U/ml，其余项未见异常。患者黄疸、腹腔积液、肝脾大，原因不详，行腹腔穿刺术，抽出鲜红色血性腹水，考虑患者腹腔出血可能，予急诊行腹部增强CT示：(1)脾脏不规整无强化区，脾梗塞待排；(2)腹盆腔积液；(3)肝内、外胆管无扩张(图1)。遂转普外科行腹腔镜探查。术中见：腹腔、盆腔内中等量血液，约600 ml，脾肿大，约22 cm×13 cm×6 cm，脾中极见一长约1 cm裂口，不时有血液渗出。术中诊断：脾脏自发性出血。中转开腹行脾切除术(因急诊手术，术中见腹腔积血多，故未行肝活组织检查及胆道探查)。术后标本示：脾脏体积为17 cm×10 cm×3.5 cm，重300 g，被膜完整，表面光滑，表面见直径2～4 cm的破口，切面暗红实性质软，未见明显包块。病理学检查：脾脏弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心型，侵袭性，并脾破裂。肿瘤呈弥漫浸润性生长，红白髓结构不清，瘤细胞异型明显，中等偏大，易见核分裂象。免疫组化染色示：CD20(+)，CD79a(+)，Ki-67(+80%)，MUM1(+)，PAX5(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(部分+)，CD10(-)，CD15(-)，CD3(-)，CD30(-)，CD34(-)，CD5(-)，CK-P(-)，C-Myc(-)，Vimentin(-)，CD21(-)，CD35(-)，CD43(-)，CD45RO(-)(图2)。术后查全身浅表淋巴结彩超未见肿大淋巴结。骨髓涂片示：目前骨髓巨核系、粒系增生，红系稍低。骨髓活组织检查示：骨髓增生活跃，造血组织容积约占40%，三系可见。粒红系比例大致正常，各阶段细胞可见；巨核细胞小簇状聚集，形态无明显异常。未见确切淋巴瘤累及骨髓。术后10 d复查血常规：WBC 11.33×109/L，中性粒细胞百分比 64.1%，单核细胞百分比 15.3%，RBC 3.57×1012/L，Hb 105 g/L，红细胞比容 31.7%，PLT 569×109/L，降钙素原 0.59%。复查肝功能：TBil 79.5 μmol/L，DBil 63.9 μmol/L，IBil 15.6 μmol/L，ALT 64 U/L，ALP 244 U/L，AST 60 U/L，GGT 233 U/L。脾切除术后，未行化疗前患者肝功能较入院时明显好转。予R-COP方案化疗，具体为：利妥昔单抗针0.5 g d0、地塞米松磷酸钠注射液10 mg d1～5、环磷酰胺针1 g d1、长春地辛冻干粉针4 mg d1。化疗1次后(术后20 d)复查血常规：WBC 6.12×109/L，中性粒细胞百分比 42.4%，单核细胞百分比 10.3%，RBC 3.98×1012/L，Hb 119 g/L，红细胞比容 36.8%，PLT 417×109/L，降钙素原 0.43%，网织红细胞百分比 2.03%。复查肝功能：TBil 38.2 μmol/L，DBil 34.3 μmol/L，IBil 3.9 μmol/L，ALT 19 U/L，ALP 179 U/L，AST 23 U/L，GGT 97 U/L。现随访患者已完成化疗3次，无特殊不适，复查指标提示完全缓解。

注：a,肝脾大，肝内胆管无扩张；b～d,肝外胆管无扩张，脾脏内多发片状低密度影，边界尚清，增强后未见明显强化，未见淋巴结肿大。图1 腹部增强CT检查结果

注：a,CD20阳性(免疫组化染色，×200)；b,瘤细胞异型明显(HE染色，×200)。图2 病理学检查结果

2 讨论

约40%的淋巴瘤患者脾脏受累，在尸检患者中该比例约为70%，然而，PLS发病率低，仅为恶性淋巴瘤的1%[3]。其定义尚无统一标准，主要有如下3种：Dasgupta等[4]严格定义PSL为只涉及脾脏和脾门淋巴结，没有肝脏或其他部位受累，如出现其他部位受累，须间隔PLS 6个月以上。Skarin等[5]建议任何累积脾脏、脾肿大的淋巴瘤均可诊断为PSL。Kraemer等[6]进一步定义PSL为淋巴瘤，表现为脾肿大，无外周淋巴结肿大。Ahmann等[7]依据PLS进展程度将其临床分为3期：Ⅰ期淋巴瘤完全局限于脾内；Ⅱ期病变累及脾门淋巴结；Ⅲ期有肝内、腹腔淋巴结浸润。PLS病理类型以弥漫性大B细胞性淋巴瘤最为常见，为22%～33%，其次为脾边缘区淋巴瘤，约为8%[8]。PLS临床症状缺乏特异性，主要为腹痛、腹胀、乏力、发热、体质量减轻等，早期可能无任何明显症状，也因此其诊断困难。影像学检查可能为诊断提供有用的信息。CT增强扫描可以判别脾肿瘤的性质，同时可以显示腹腔其他脏器如肝脏、胃肠道、胰腺等有无侵犯，可为疾病分期提供依据，脾肿瘤的CT诊断符合率高达90%以上[9]。PET-CT检查并不作为常规检查，但对于普通CT诊断困难者，可考虑使用，有研究[10]显示，18F-FDG-PET-CT对PLS的敏感度为90.9%，特异度为91.4%，并可用于准确分期。然而，最终确诊仍需依据病理学检查。研究[11-12]报道了脾脏细针穿刺、脾穿刺活组织检查对PLS有较好的诊断准确率，但由于其获取标本不充分，且有16%的患者可能出现如出血、脾破裂等风险，也使其运用于临床备受争议。鉴于此，脾切除术后病理学检查应作为诊断金标准，也是一种治疗的选择。Morel等[13]认为早期脾切除术可以提高患者的存活率，因脾切除术后患者血细胞数可得到改善，使患者能够耐受辅助化疗。Xiros等[14]提出诊断性脾切除术辅以化疗，术后的中位生存时间约为24个月。化疗方案主要为R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及强的松)。但本例患者因年龄大，未使用多柔比星。文献报道的患者部分获得了完全缓解，本例患者亦是如此，但仍有小部分患者因并发症死亡。

PLS既往文献多以病例报告为主。本例PLS患者以黄疸、腹胀入院，门诊彩超提示肝脾肿大，腹腔积液，原因不详。临床上表现黄疸、肝脾大、腹腔积液的疾病主要以肝脏疾患、胆道梗阻、心力衰竭、血液系统疾患为常见，但患者腹部彩超、CT均未显示胆管扩张，无心力衰竭其余表现，外周血象亦无明显异常，故行腹腔穿刺术明确腹腔积液性质，抽出鲜红色血液后考虑腹腔出血，行剖腹探查见脾脏渗血，遂行脾切除术，术后病检提示脾淋巴瘤，术后完善浅表淋巴结彩超及骨髓穿刺检查排外其他部位浸润，至此PLS诊断明确，符合上述的3种诊断标准。查阅既往文献，刘松涛等[15]报告了9 例以肝功能异常起病的恶性淋巴瘤患者，张婷婷等[16]报告了2例以肝内胆汁淤积症为首发表现的弥漫大B细胞淋巴瘤。施亚军等[17]报道了1例以发热、黄疸就诊的PLS。此外有2篇国外文献[18-19]报道了以肝浸润、腹水为首发表现就诊的脾淋巴瘤。结合既往文献，目前认为PLS引起黄疸、肝功能异常的原因主要为：(1)肿瘤细胞直接浸润肝组织，压迫肝内小胆管，导致胆汁的合成、分泌、排泄等障碍；(2)有研究[20-22]发现，HCV、HIV、HBV与PLS的发病相关，上述3种病毒亦可侵犯肝脏引起黄疸及肝损伤；(3)肿瘤细胞诱发机体免疫应激反应，激活一系列细胞因子如IL-6、IL-10、TNFα等，这些细胞因子可导致全身炎症反应而造成肝损伤，这与炎症及免疫调控有关[23]。遗憾的是，本例患者因年龄大，家属拒绝行肝穿刺，未能清楚患者黄疸、肝损伤的确切原因，但患者肝炎病毒学、HIV均阴性，腹部CT未提示肝脏有明显的肿瘤浸润病灶，且脾切除术后、未行化疗前患者肝功能已明显好转，黄疸消退，考虑其黄疸、肝损伤的原因为PLS诱发机体的炎症、免疫反应，产生细胞因子导致肝损伤，暂不考虑PLS恶性肿瘤细胞的浸润。

自发性脾破裂在临床上较为罕见，其发病率仅为 0.1%～0.5%。自发性脾破裂多发生于病理性脾脏，根据文献回顾，目前已报告约200例血液系统疾患导致的自发性脾破裂，其中慢性髓系白血病(15.8%)和霍奇金淋巴瘤(36.2%)是主要病因之一[24]。然而，PLS并发自发性脾破裂报道不足20例，其机制考虑为：(1)恶性细胞直接浸润脾脏，超过了相对不膨胀的脾包膜的能力，导致脾包膜破裂、脾出血；(2)PLS可能导致血小板减少及凝血功能障碍，亦可引起脾出血；(3)肿瘤细胞压迫脾血管，导致脾梗塞，继而导致出血，这3种机制可能在脾破裂中发挥协同作用。本例患者起病隐匿，无突发剧烈腹痛，除血压偏低外无心率快、Hb下降等失血性休克的临床表现，导致诊断困难，直至行腹腔穿刺术抽出血性腹腔积液后方能诊断，提示自发性脾破裂患者可无明显临床表现。脾破裂需急诊处理，亦有报道[25]保守治疗有效，但对于原因不详的患者，脾切除术无论对于治疗还是诊断都是必要的。

除本例患者，目前国内外文献暂无同时发生黄疸和自发性脾破裂的PLS的文献报道。因此，以黄疸、腹水就诊的患者除外胆道梗阻、肝脏、心脏疾患等常规病因后，也需考虑到PLS合并自发性脾破裂的可能，诊断需结合影像学检查和细胞学分析，最终以组织病理学检查确诊，治疗方法以脾切除联合术后化疗为主，部分患者可获得完全缓解。

利益贡献声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：姚秋艳负责课题设计，资料收集、分析，撰写论文；杨理伟、施荣杰负责收集数据，修改论文；吴泽生负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。