老年药物性肝衰竭65例临床特征分析

王丽苹，何婷婷，崔延飞，王仲霞，朱 云，景 婧，孙永强，许文涛，余思邈，桑秀秀，田 淼，王立福，王睿林

1 解放军总医院第五医学中心 中医肝病科，北京 100039；2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科，郑州 450000

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝损伤，导致肝脏合成、解毒、排泄及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病(HE)、腹水等为主要表现的临床综合征[1]。我国已进入老龄化社会，老年人器官功能退化，往往合并多种慢性疾病，如心血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤等，多种临床常用药物联合使用导致药物性肝衰竭(drug-induced liver failure,DILF)临床发病率显著上升[2-4]。目前，针对老年DILF的报道较少，因此本研究通过对年龄≥60岁的DILF患者进行分析，以了解老年DILF的疾病特点及用药情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析解放军总医院第五医学中心2015年1月—2019年12月收治的年龄≥60岁的DILF患者临床资料。DILF的诊断及疗效判定参照《药物性肝损伤诊治指南》[5]和《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]，且RUCAM评分≥3分。排除：(1)合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、原发性肝癌；(2)合并遗传、代谢及严重的免疫缺陷性疾病；(3)合并巨细胞病毒、EB病毒或疱疹病毒感染；(4)胆道梗阻(B超证实)；(5)急性高血压(特别是严重心脏疾病)；(6)合并严重精神疾病、消化道溃疡及吸毒者。

1.2 临床分型 参照《药物性肝损伤诊治指南》[5]临床分型标准制定。(1)肝细胞损伤型：ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级[6]。极可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭分为4类：急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)[1]。

1.3 实验室指标 所有患者入院后次日早晨空腹抽取外周肘静脉血。采用迈瑞BC-5000全自动血常规分析仪方法检测血WBC、RBC、PLT、嗜酸性粒细胞峰值(EOS)。使用日本Olympus AU5400全自动生物化学分析检测血清ALT、AST、ALP、GGT、TBil、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血氨、PTA、国际标准化比值(INR)等指标。

1.4 疗效判定标准 治愈：临床症状、体征完全消失，黄疸消退，肝功能指标基本恢复正常，PTA或INR恢复正常。好转：临床症状好转，HE消失，黄疸、腹水明显消退；肝功能指标明显好转(TBil降至正常值的20%以下，PTA>40%或INR<1.6)。无效：症状、体征无改善，肝功能、PTA指标无明显改善或加重，其中自动出院判为无效。死亡：住院期间死亡。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批，批号：2017056D。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入65例老年DILF患者，其中男17例(26.2%)，女48例(73.8%)，男女比例1∶2.82，平均(66.98±5.68)岁，其中60～64岁24例(36.9%)，65～69岁25例(38.5%)，70～74岁9例(13.8%)，75～79岁4例(6.2%)，80岁以上3例(4.6%)。

2.2 临床类型及转归情况 依据肝衰竭病情进展、严重程度进行分型、分期[1]，其中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，两组实验室指标比较详见表1；早期38例(58.5%)，中期19例(29.2%)，晚期8例(12.3%)。临床分型中以胆汁淤积型多见(26/65，40%)，肝细胞损伤型22例(33.8%)，混合型17例(26.2%)。RUCAM评分分级结果为极可能2例(3.1%)，很可能24例(36.9%)，可能39例(60.0%)。65例老年DILF患者均采用内科综合治疗，治愈/好转26例(40.0%)，无效23例(35.4%)，死亡16例(24.6%)。

表1 65例DILF患者实验室指标

2.3 治疗有效组与治疗无效组患者的临床分型及并发症情况 根据老年DILF的疗效判定标准进行分组，治愈和好转为治疗有效组，共26例(40%)，平均(67.12±5.03)岁；无效和死亡为治疗无效组，共39例(60%)，平均(66.90±6.13)岁。两组临床分型中均以胆汁淤积型多见；在并发症方面，治疗有效组胸腹水比例高于无效组，肝肾综合征比例低于无效组，未合并HE比例高于无效组，合并HE 4期比例低于无效组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表2 65例DILF患者临床分型及并发症比较

2.4 治疗有效组与治疗无效组患者的基础疾病情况

65例老年DILF患者基础疾病中以高血压、糖尿病、冠心病、肿瘤以及胆道疾病(慢性胆囊炎、胆囊结石)多见(表3)。

表3 65例DILF患者基础疾病情况

2.5 导致DILF的药物种类 传统中药是指在我国中医等传统医药理论指导下生产和使用的各种草药及非草药类的中药材、饮片和中成药。为避免因分类不科学而使中草药占导致肝损伤药物的比例异常，根据《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[7]建议对导致肝损伤药物进行科学合理的分类。一级分类：将导致肝损伤药物分为中草药、化学物和生物制剂；二级分类：中草药可按功效分为解表、清热、补益等类别，对应化学药分为抗结核物、抗肿瘤药物等；三级分类：将中草药和化学药的某一具体品种进行对比。65例老年DILF患者的药物使用情况详见表4。

表4 65例老年DILF患者的药物使用情况

3 讨论

在我国不同类型肝衰竭病因中，HBV感染仍居首位，近年来报道我国药物性肝损伤(DILI)的发病率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病[8]，且DILF的发病率亦呈上升趋势[9]。在欧美等西方国家，对乙酰氨基酚是DILI和肝衰竭最常见的病因[10]；中草药等保健及膳食补充类药物是次常见的病因[11]。我国导致DILI的常见药物依次为中草药、抗生素类药物(含抗结核药)、心血管系统类药物和非甾体类抗炎类药物[12]。本研究中引起肝衰竭的药物，化学类以心脑血管药物(10.8%)为主，其次是降压药(9.2%)、抗生素(7.7%)；中药类致肝衰竭共38例，包括中草药15例(23.1%)、中成药23例(35.4%)；生物制剂中以保健品多见(20.0%)。老年DILF可能与以下因素有关：(1)老年人因各脏器的组织结构和生理功能均有不同程度的退行性改变，从而影响了药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄过程[13]。(2)可能与老年疾病特点有关，如随着年龄的增长，心、脑血管等慢性疾病的患病率增高。曾有文献[14]报道糖尿病、高血压、高龄、肝胆疾病、免疫功能失调等因素很可能使服药者对药物的易感性增高，更容易引起肝损伤。本研究结果与其相符。(3)可能与我国国情有关，多数人认为中药“纯天然、无毒性”，但中草药组成和用法相当复杂，如中草药品种混淆、炮制不当、有害物质污染等质量相关因素，以及中西药配伍、未辨证用药、患者自身体质等影响因素的复杂性，造成中草药相关肝损伤。(4)部分患者偏信祖传秘方和中药保键品，更增加了暴露的机会，严重者可发展为肝衰竭[15]。

研究[16]发现DILF不同于病毒性、自身免疫性肝衰竭，DILF呈急性或亚急性肝衰竭表现，起病较急，病情重，进展迅速，并发症较多，治疗难度大，预后差。在美国，DILI已成为ALF最常见的病因，约占60%[17]。在我国，DILI亦成为导致SALF原因的第1位(29.15%)，ALF原因的第3位(17.95%)[18]。本研究中ALF 12例(18.5%)，SALF 53例(81.5%)，SALF比例稍高于国内范作鹏等[19](66.7%)和李娟等[20](52.6%)报道。

本研究中，最常见的并发症为电解质紊乱、胸水合并腹水以及HE，该结果与既往本院的报道[21]一致。治疗无效组在感染方面多见于肺部感染(46.2%)，其次是腹膜炎(41.0%)，HE 27例(69.2%)，肝肾综合征22例(56.4%)，消化道出血8例(20.5%)。HE及肝肾综合征均为终末期肝衰竭的致命性并发症，已有大量研究[22-23]表明这些并发症的出现高度提示预后不良，病死率极高。通过电话随访本研究中自动出院的23例患者均死亡。国内外报道[24-25]DILF病死率为52%～77%。本研究显示，治疗无效率高达60%，且进一步证实了HE、肝肾综合征、消化道出血、感染等并发症的发生与患者预后相关。

综上所述，老年DILF起病急，主要表现为急性、亚急性肝衰竭，需加强大众对药物规范使用知识的普及，提高对中草药、中成药、保健品、心脑血管药、解热镇痛药、抗生素等药物管控，合理联合用药，避免药物滥用、擅用；用药过程需密切监测肝功能相关指标。DILF预后不佳，进展快，治愈或好转率低，临床工作中需认真采集用药史，尽量早期诊断及干预治疗，及时停用可疑药物，积极防治并发症，尤其DILF病程早期患者积极防治HE，维持水电解质平衡，对改善预后具有积极意义。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王丽苹、何婷婷负责提出研究选题，实施研究过程，起草论文，修订论文，终审论文；崔延飞、王仲霞、朱云、景婧负责统计分析，设计论文框架；孙永强、许文涛、余思邈、桑秀秀、田淼、王立福负责调研整理文献，采集整理分析数据；王睿林负责设计研究方案，技术或材料支持，指导性支持。