非酒精性脂肪性肝病与结直肠腺瘤、结直肠癌发生风险相关性的Meta分析

张华强，刘立新,b,c，郭晓红,b,c

山西医科大学 a.第一医院消化科，b.第一医院科研实验中心，c.肝病与器官移植研究所，太原 030001

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是世界范围最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别高居第三位和第二位[1]，大多数通过“腺瘤-癌”途径进展而来[2]。因此早期识别结直肠肿瘤高危患者尤为重要。流行病学研究[3-5]已经证实以肥胖、高血糖、血脂异常为特征的代谢综合征与CRC和结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA)有关。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常见的慢性肝病，是代谢综合征的肝脏表现，与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等密切相关[6]，由此推测NAFLD患者CRC的患病风险可能增加。而现有的研究结果并不一致，Cho等[7]近期研究表明，NAFLD患者的CRA和CRC发生风险均增加，Basygit等[8]研究则显示NAFLD与CRA和CRC的发生风险呈明显负相关。目前我国对NAFLD与CRA或CRC之间关系的研究较少，且存在样本量小、质量参差不齐等问题，尚不能明确NAFLD是否增加CRC或CRA的发生风险。本研究旨在通过Meta分析，对NAFLD的存在和严重程度与CRA或CRC发生风险之间的关系进行评估，以期为临床早期防治结直肠肿瘤提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库检索2019年12月前公开发表的有关NAFLD与CRA和CRC发生风险关系的中英文文献。中文检索关键词：非酒精性脂肪性肝病、结直肠腺瘤、结直肠癌，英文检索关键词：nonalcoholic fatty liver disease、colorectal adenoma、colorectal cancer。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)发表期限截止为2019年12月；(2)基于人群的研究；(3)患者通过超声、肝活检确诊为NAFLD或非NAFLD，并接受结肠镜检查、明确病理结果；(4)能获取文章全文以及样本量和结果完整数据；(5)中英文文献。排除标准：(1)动物研究；(2)重复发表的文献；(3)综述性文献、病例报告、会议记录；(4)评估暴露因素和结果之间关系的数据不完整。

1.3 文献筛选、质量评价及信息提取 由2名研究人员根据纳入及排除标准，独立对文献进行二次筛选，若纳入结果不一致，则共同查看出现分歧的文献全文并进行讨论，必要时可请第三方进行评估。采用NOS量表对纳入文献进行质量评价。对最终纳入文献进行信息提取的内容包括：文献题目、第一作者、发表年份、地区等基本信息，有暴露史及无暴露史的研究对象样本量，结直肠肿瘤的类型，效果指标(OR、RR或HR)，混杂因素，调整后的效果指标。

1.4 统计学方法 应用RevMan 5.3软件进行统计学分析。提取数据均为二分类变量，采用OR为效应分析统计量，提供其95%CI。各研究间的异质性通过χ2检验进行分析，结果用I2表示，若(I2≤50%或P>0.05)，提示纳入的各项研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；反之则表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型，并进一步分析异质性来源，在剔除明显临床异质性的影响后，采用固定效应模型进行Meta分析。通过敏感性分析对明显的临床异质性进行处理。通过漏斗图分析发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本信息 通过检索获得文献674篇，剔重后为387篇，经由2名研究者阅读文题和摘要后筛选出48篇，阅读全文二次筛选后最终纳入21篇，其中包含3项纵向队列研究和18项横断面研究。共纳入130 271例研究对象，包括NAFLD患者43 707例。其中16项研究探讨了NAFLD与CRA发生风险之间的关系(表1)，13项研究探讨了NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系(表2)，7项研究探讨了NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系(表3)。

表1 NAFLD与CRA发生风险之间的关系

表2 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系

表3 NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系

2.2 Meta分析结果

2.2.1 NAFLD与CRA发生风险之间的关系 共16篇研究[7-22]评估了二者之间的关系。各研究结果之间存在异质性(P<0.000 01，I2=79%)，采用随机效应模型进行统计学分析，结果显示NAFLD患者发生CRA的风险增加(OR=1.54，95%CI：1.32～1.80，P<0.000 01)。排除Lee等[13]和Lin等[15]文献后，各研究间具有较好的同质性(P=0.10，I2=34%)，故采用固定效应模型进行统计学分析，结果显示NAFLD患者发生CRA的风险增加(OR=1.56，95%CI：1.47～1.67，P<0.000 01)(图1)。在这16篇研究中，有12篇研究[7,9-10,12-14,16-19,21-22]提供了调整的OR(aOR)来评估二者之间的关联性。各项研究间具有同质性(P=0.09，I2=38%)，故采用固定效应模型进行统计学分析，结果仍提示NAFLD患者发生CRA的风险增加(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36，P<0.000 01)(图2)。分别采用漏斗图对纳入文献进行发表偏倚的评价，漏斗图中各个点大致对称分布于漏斗图两侧，提示纳入的研究具有较小的发表偏倚风险(图3、4)。

图1 NAFLD与CRA发生风险之间的关系

图2 NAFLD与CRA发生风险之间的关系(aOR)

图3 NAFLD与CRA发生风险之间关系的漏斗图

图4 NAFLD与CRA发生风险之间关系的漏斗图(aOR)

2.2.2 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系 共13篇研究[7-9,12-15,21,23-27]评估了NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系。各研究结果之间存在异质性(P<0.000 1，I2=70%)，采用随机效应模型进行统计学分析，结果显示NAFLD患者发生进展期CRA/CRC的风险增加(OR=1.89，95%CI：1.51～2.37，P<0.000 01)。排除Basyigit等[8]和Lee等[13]文献后，各研究间具有较好的同质性(P=0.07，I2=42%)，故采用固定效应模型进行统计学分析，结果显示NAFLD患者发生进展期CRA/CRC的风险增加(OR=1.75，95%CI：1.59～1.93，P<0.000 01)(图5)。其中有9篇研究[9,12-13,15,21,23,25-27]提供了aOR来评估它们之间的关联性。各项研究间具有同质性(P=0.06，I2=47%)，故采用固定效应模型进行统计学分析，结果仍提示NAFLD患者发生进展期CRA/CRC的风险增加(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65，P<0.000 01)(图6)。分别采用漏斗图对纳入文献进行发表偏倚的评价，漏斗图中各个点大致对称分布于漏斗图两侧，提示纳入的研究具有较小的发表偏倚风险(图7、8)。

图5 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系

图6 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间的关系(aOR)

图7 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间关系的漏斗图

图8 NAFLD与进展期CRA/CRC发生风险之间关系的漏斗图(aOR)

2.2.3 NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系 共7篇研究[7,11-12,20-21,23,27]评估了NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系。各研究结果之间具有同质性(P=0.87，I2=0)，采用固定效应模型进行统计学分析，结果提示重度NAFLD患者发生CRA/CRC的风险增加(OR=1.87，95%CI：1.58～2.22，P<0.000 01)(图9)。其中6篇研究[7,12,20-21,23,27]提供了aOR来评估它们之间的关联性。各项研究间有良好的同质性(P=0.48，I2=0)，故采用固定效应模型进行统计学分析，结果提示重度NAFLD患者发生CRA/CRC的风险明显增加(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31，P<0.000 01)(图10)。因纳入文献数量较少，故不采用漏斗图进行发表偏倚分析。

图9 NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系

图10 NAFLD的严重程度与CRA/CRC发生风险之间的关系(aOR)

3 讨论

随着经济水平的不断发展，我国人民的饮食习惯和生活方式也随之发生改变，导致结直肠肿瘤患病率呈上升趋势。目前结直肠癌作为全球范围最常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率居高不下，因此对结直肠肿瘤高危患者的早期识别十分重要。本研究运用Meta分析评估了NAFLD的存在和严重程度是否与CRA或CRC的发生风险之间具有相关性。

本研究结果显示，NAFLD患者CRA(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36)和进展期CRA/CRC(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65)的发生率均高于对照组，提示NAFLD可能是发生CRA/CRC的危险因素。这可能是因为NAFLD患者体内存在胰岛素抵抗，高水平的胰岛素促进了结肠黏膜细胞和肿瘤细胞的增殖[28]；同时患者还存在脂肪组织功能障碍，导致了氧化应激的激活和促炎细胞因子的释放，伴有脂联素水平的降低——一种具有抗炎作用的脂肪因子，最终形成持续的全身慢性炎症[29-30]；患者还可能会有肠道微生态的改变，破坏肠屏障[31]，NAFLD患者在多种机制的共同作用下，导致结直肠肿瘤的发生风险增加。Lee等[13]和Kim等[21]的研究也表明NAFLD的患者发生CRA和CRC的风险均增加，与本研究结果相同。

本研究结果还显示，NASH和/或进展期肝纤维化的患者与病变程度更轻的NAFLD患者相比，CRA/CRC的发生率更高(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31)，提示NAFLD的严重程度与CRA/CRC的发生密切相关。可能是因为NASH和/或进展期肝纤维化的患者具有更严重的代谢异常和有助于肿瘤形成的促炎环境[32-33]，如晚期糖基化终末产物和IL-6，显著增加结直肠肿瘤的发生风险。

本研究的异质性可能是因为纳入的研究包括了回顾性队列研究和横断面研究，各项研究质量具有差异。对各项研究未调整过的OR进行统计学分析，由于异质性较大，首先采用随机效应模型进行数据分析，然后对纳入研究进行敏感性分析，剔除了其中异质性较大的研究后采用固定效应模型进行分析，得到一致的结论：NAFLD可增加CRA和进展期CRA/CRC的发生风险。各研究通过调整混杂因素(包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI、血糖、血脂、血压等)得到aOR，NAFLD与CRA(P=0.09，I2=38%)和进展期CRA/CRC(P=0.06，I2=47%)发生风险关系的异质性显著降低，NAFLD仍可增加CRA和进展期CRA/CRC的发生风险。

本研究结果表明NAFLD可能是CRA/CRC发生的独立危险因素，而且NAFLD病变越严重，CRA/CRC的发生风险越高。大部分早期CRC可获得良好预后，因此NAFLD患者，尤其是病变程度更重的患者应定期行结肠镜筛查，以早期发现结直肠肿瘤，从而降低病死率。

本研究局限性在于所纳入的均为回顾性队列研究和横断面研究，质量与随机对照试验相比较差，未来基于人群的前瞻性干预研究，将会更好的揭示NAFLD与CRA、CRC的关系。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：张华强负责课题设计，资料分析，撰写论文，收集数据；郭晓红负责修改论文；刘立新负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。