慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病：抗病毒治疗面临的问题

唐艳华，陆星宇，孙 剑

器官衰竭防治国家重点实验室 南方医科大学南方医院肝病中心，广州 510515

据估计，中国目前有慢性HBV感染者约7000万，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者2000万～3000万[1]。HBV感染增加肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险[2]，及时有效的抗病毒治疗可明显降低疾病进展风险[3]。另一方面，根据2016年的估算，我国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病人数约2.44亿，其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者约3261万[4]。与单纯CHB患者相比，合并NASH的患者发生肝硬化、HCC风险更高[5]。本文旨在基于现有证据探讨合并NAFLD对慢性HBV感染者抗病毒治疗适应证、临床疗效和长期预后的影响。

1 慢性HBV感染、NAFLD的定义及临床分期

慢性HBV感染指HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上，CHB是指由慢性HBV感染引起的肝脏炎症性疾病[2]。慢性HBV感染者在临床上可分为慢性HBV携带状态、HBeAg阳性CHB、非活动性HBsAg携带状态、HBeAg阴性CHB、隐匿性HBV感染和乙型肝炎肝硬化等[6]。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为≥5%肝细胞脂肪变性；临床根据疾病发展阶段分为非酒精性肝脂肪变、NASH、肝硬化和HCC[7]。

2 抗病毒治疗适应证

众所周知，CHB与NASH均可导致肝脏坏死性炎症，引起 ALT升高。CHB的主要治疗手段是抗病毒[2,8-10]，NAFLD治疗方案以生活饮食方式改变、运动减重等管理方式为主[11]。对于慢性HBV感染合并NAFLD(以下简称合并症)患者，是双管齐下，还是序贯治疗，是先抗病毒治疗还是先按NAFLD管理，缺乏统一标准。过度抗病毒治疗会诱导耐药风险并增加治疗成本，反之可能增加肝硬化和HCC发生风险[2,8-10]。因此，对合并症患者需谨慎评估启动抗病毒治疗时机。

2.1 单纯慢性HBV感染抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，改善患者预后[2]。对于可检测出HBV DNA的肝硬化患者(包括代偿期和失代偿期)，无论ALT是否升高，最新欧洲肝病学会[9](ESAL)、美国肝病学会[2](AASLD)及中华医学会肝病学分会指南[8](《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，简称“我国指南”)均推荐抗病毒治疗。此外，我国指南[8]建议，对于失代偿期肝硬化患者，HBsAg阳性即可进行抗病毒治疗。

对于非肝硬化患者，指南建议免疫活跃、疾病进展风险高者进行抗病毒治疗[2,8-10]。然而，各指南推荐启动治疗的HBV DNA和ALT界值略有不同[2,8-10](表1)。此外，启动治疗还需考虑患者年龄、HCC/肝硬化家族史、有无肝外表现、妊娠、合并HIV/HCV/HDV感染、是否需要免疫抑制治疗等，不同指南的相关推荐意见也存在细微差异。

表1 各指南建议的单纯慢性HBV感染抗病毒治疗适应证

2.2 合并NAFLD对慢性HBV感染患者抗病毒治疗适应证的影响

2.2.1 对肝硬化合并症患者的影响 无论是否合并NAFLD，进展为肝硬化的慢性HBV感染者均应积极进行抗病毒治疗，以降低疾病进展风险，减少HCC发生。因此，对肝硬化患者，合并NAFLD并不影响抗病毒治疗适应证，建议参照我国指南[8]进行抗病毒治疗。

值得注意的是，CHB和NAFLD相关肝纤维化/肝硬化的无创肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)诊断界值存在差异[12-13]。如我国《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》[13]中指出：CHB患者ALT正常、LSM≥12.0 kPa，或ALT 1～5×ULN、LSM ≥17.0 kPa时考虑肝硬化；NAFLD患者LSM ≥15.0 kPa考虑肝硬化。当患者未接受肝组织活检时，瞬时弹性成像检测的LSM显得尤为重要。Shen等[14]研究发现，中至重度肝脂肪变性(>33%)导致无明显纤维化CHB患者的LSM被高估，不同程度肝脂肪变性患者LSM中位数(kPa)分别为5.9(4.7～8)(脂肪变性<5%)、6.3(5.3～8.2)(脂肪变性5～33%)、7.4(6.6～8.8)(脂肪变性>33%)(P=0.005)；受控衰减参数(controlled attenuation parameters,CAP)≥268 dB/m对F2～4的阳性预测值低于CAP<268 dB/m(0.65 vs 0.76)。因此，合并症患者关于显著肝纤维化/肝硬化的LSM界值是否需要调整、该如何调整，目前指南中无相关指导意见，未来需要进一步探索。

2.2.2 对非肝硬化合并症患者的影响

对于非肝硬化慢性HBV感染者，抗病毒治疗适应证主要根据血清ALT、HBV DNA水平及肝组织病理学等确定，合并NAFLD会对上述指标造成影响[5,15-16]。因此，合并症患者的抗病毒治疗适应证应有别于单纯慢性HBV感染者。

2.2.2.1 血清ALT界值 国际指南[2,10]将单纯慢性HBV感染者抗病毒治疗的ALT界值定义为≥2×ULN，我国指南[8]将ALT轻度升高(1～2×ULN)者也纳入治疗范围。多项研究[17-18]结果支持将界值扩大到ALT>1×ULN。一项纳入了9项研究共683例患者的Meta分析[17]显示，ALT轻度升高慢性HBV感染者中约42.9%(293/683例)出现显著肝纤维化。Yuen等[18]对3233例慢性HBV感染者平均随访46.9个月，发现ALT轻度升高可增加肝硬化及HCC发生风险(P<0.000 1)。

2021年初发表在LancetInfectiousDiseases上的TORCH-B研究[19]，纳入160例ALT在1～2×ULN的单纯慢性HBV感染者，结果发现富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)治疗组仅26%的患者出现肝纤维化进展(Ishak评分增加 ≥1分)，而安慰剂组47%的患者出现肝纤维化进展(RR=0.56，95%CI：0.35～0.88，P=0.013)，表明ALT轻度升高(1～2×ULN)的单纯慢性HBV感染者，通过抗病毒治疗可获益。

合并症患者血清ALT水平和/或异常率高于单纯慢性HBV感染者。最近一项涉及北美和欧洲两个医疗中心的队列研究，根据标准化组织学评估将1089例慢性HBV感染者分为合并症组(n=185)及单纯慢性HBV感染组(n=904)，ALT异常率为83.1% vs 67.6%(P<0.001)，ALT均值(log10U/L)为(1.84±0.31)vs(1.76±0.36)(P=0.002)[5]。Hui等[16]的研究将1202例慢性HBV感染者按1∶1配对分为两组，合并症组血清ALT水平高于单纯慢性HBV感染组[27(20～37)U/L vs 24(19～31)U/L，P<0.001]。

由于合并NAFLD会对患者ALT水平造成影响，现有指南建议的针对单纯慢性HBV感染者抗病毒治疗的ALT界值，不完全适用于合并症患者。目前尚缺乏合并症患者ALT升高水平与疾病进展风险相关性的循证医学证据，更缺少抗病毒治疗给这组人群带来临床获益的证据。但是，理论上，无论是由病毒还是脂肪变性因素导致的肝损伤及ALT升高，均可增加疾病进展风险。未来需要针对这组患者开展关于自然史的研究，找出疾病进展高风险的人群，对其进行抗病毒治疗并评估临床获益。只有基于这样的循证医学证据，才能找出合并症患者启动抗病毒治疗的ALT界值。

2.2.2.2 血清HBV DNA界值 AASLD、APASL指南[2,10]对高病毒血症按HBeAg状态进行区分，而EASL指南[9]将HBV DNA>2000 IU/ml作为启动抗病毒治疗的条件之一，与HBeAg状态无关。REVEAL研究[20]结果发现，HBV DNA>2000 IU/ml的慢性HBV感染者HCC发生率显著高于HBV DNA<2000 IU/ml者(HR=2.7，95%CI：1.3～5.6，P<0.001)。

多数研究结果显示合并NAFLD对病毒复制存在负面影响。Choi等[5]研究发现NASH可抑制慢性HBV感染者的病毒复制，合并NASH及单纯慢性HBV感染者血清 HBV DNA分别为(4.9±2.6)log10IU/ml、(5.6±2.7)log10IU/ml(P=0.003)。另一项纳入506例未治疗慢性HBV感染者的研究[16]中，合并症组血清HBV DNA中位数比单纯慢性HBV感染组低(2.8 log10IU/ml vs 3.1 log10IU/ml，P=0.011)，多因素分析显示这种负相关仍然显著(OR=0.859，95%CI:0.743～0.994，P<0.05)；随着脂肪变性程度加重，HBV DNA中位数逐渐降低(无脂肪变性组为3.1 log10IU/ml，重度脂肪变性组为2.6 log10IU/ml，P=0.032)。以上证据表明，合并NAFLD将抑制HBV DNA复制。

虽然有研究[21]发现在HBV DNA持续<2000 IU/ml且ALT升高的慢性HBV感染患者(n=216)中，免疫活跃的CHB患者(n=4)不足2%。但是，研究者定义HBV DNA界值时未考虑NAFLD的抑制作用，可能使免疫活跃的CHB病例数被低估。未来应开展针对合并症患者自然病程中HBV DNA水平与疾病进展风险相关性的研究，寻找评估疾病进展高风险的HBV DNA界值，对这组患者进行抗病毒治疗并观察临床疗效，为合并症患者启动抗病毒治疗的 HBV DNA界值提供循证医学证据。

2.2.2.3 肝组织病理评分 肝脏炎症和肝纤维化程度较重的慢性HBV感染者，发生肝硬化和/或HCC风险及死亡风险更高。国内外指南[2,8-10]使用的肝组织病理评分标准略有差异，但总体而言均建议出现明显肝内炎症和/或纤维化时启动抗病毒治疗。

及时有效的抗病毒治疗可显著改善肝脏炎症和肝纤维化，部分逆转肝硬化，降低HCC发生及死亡风险[22-24]。在基线通过肝组织活检确定肝内炎症及纤维化程度的临床研究中，CHB患者口服恩替卡韦(entecavir,ETV)治疗可显著改善肝脏炎症[22-23]。研究显示，TDF治疗5年后，348例CHB患者中有304例(87%)出现组织学改善，176例(51%)纤维化消退(P<0.000 1)；对于96例基线肝硬化(Ishak 5或6分)患者，有71例(74%)在治疗后出现肝硬化逆转[24]。

多项研究[5,15]表明，肝脏脂肪变性增加肝脏炎症及纤维化进展风险。Choi等[5]研究(n=1089)发现，合并症组(n=904)比单纯慢性HBV感染组(n=185)更易出现明显肝脏炎症和显著肝纤维化；其中，明显肝脏炎症(≥A2)为432例(47.8%)vs 122例(65.9%)(P<0.001)，显著肝纤维化(≥F3)为 221例(24.5%)vs 73例(39.5%)(P<0.001)。另一项前瞻性队列研究[15](n=1762)发现，在ALT正常、HBV DNA <2000 IU/ml的慢性HBV感染者中，持续严重脂肪变性患者的肝纤维化进展率明显高于非脂肪变性患者(41.3% vs 23%，P=0.05)，且与纤维化进展独立相关(OR=2.379，95%CI:1.231～4.597，P=0.01)。即使在HBV DNA<200 IU/ml的患者，若合并肝脂肪变性，仍有25.2%的患者在36个月后观察到纤维化进展。

合并NAFLD可影响肝组织病理(炎症及纤维化)及无创纤维化(LSM)评估。目前关键问题在于能否通过肝组织病理精准区分CHB或NASH引起的炎症和/或纤维化，进而针对性的采取抗病毒治疗或体质量管理等措施。虽然CHB或NASH导致的肝脏炎症及纤维化各有特点，理论上似乎可以鉴别，但二者可出现重叠的病理表现，实际工作中无法完全将二者区分开来。因此，未来需要进一步开展合并症的相关研究，优化现有手段(如瞬时弹性成像)或寻求新的无创诊断方法，以判断合并症患者肝内炎症和/或纤维化的原因，并基于相关研究制订合并症患者启动抗病毒治疗的炎症/纤维化界值。

2.2.2.4 临床管理建议 由于合并NAFLD对血清ALT、HBV DNA水平及肝组织病理造成不同程度影响，需要重新界定非肝硬化合并症患者启动抗病毒治疗的相关界值。我国《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》[25]指出，对于不能明确肝炎活动病因的合并症患者，可先行减肥等治疗，3～6个月后若肝酶持续增高再根据具体情况，综合考虑诊断与治疗对策。对于非肝硬化合并症患者可能需要采取多学科手段，而不是简单的抗病毒治疗，为此，提出相关临床管理建议：(1)多个研究队列中发现单纯NAFLD患者ALT升高不超过5×ULN[26-29]，当合并症患者ALT >5×ULN(排除其他肝损伤原因)时，考虑HBV可能参与了肝内炎症损伤过程，可考虑试验性抗病毒治疗；(2)REVEAL研究发现单纯慢性HBV感染者HBV DNA>2000 IU/ml时HCC发生风险增加[20]。尽管合并NAFLD可能会抑制病毒复制，但合并症患者肝硬化、HCC发生风险及全因死亡率均较单纯慢性HBV感染者增加[5,16]。因此，合并症患者HBV DNA>2000 IU/ml时可考虑试验性抗病毒治疗；(3)在试验性抗病毒治疗过程中，若治疗后HBV DNA转阴伴随着ALT明显下降，说明抗病毒治疗对炎症的改善作用明显，建议继续抗病毒治疗。若HBV DNA转阴后3～6个月，ALT仍不下降，建议按NAFLD管理，即通过生活方式干预减重。(4)减重对ALT改善的效果评价。BMI>30 kg/m2的单纯NAFLD患者通过生活方式干预1年内减重3%～5%可逆转单纯脂肪肝，减重7%～10%能显著改善NASH、降低ALT值(P<0.01)[30]。50%的BMI<25 kg/m2患者减重3%～5%可与BMI≥25 kg/m2患者减重7%～10%时取得相当的NAFLD缓解效果(P<0.001)[26]。因此，减重标准应实施个体化方案。LEAN研究[28]发现BMI ≥25 kg/m2的NAFLD患者减重5%，可使ALT均值降低约30%。多项研究[26-27,29]也发现单纯NAFLD患者经生活方式干预减重后有近似的ALT下降比率，减重3%～5%、ALT均值降低约30%或可作为单纯NAFLD临床管理有效的界值。目前虽缺乏合并症患者通过生活方式干预或减重后ALT相应下降的幅度和比率的文献报道，但笔者团队认为合并症患者NAFLD管理有效时，ALT下降比率应低于或至少不高于单纯NAFLD患者。(5)对于ALT 1～5×ULN且HBV DNA≤2000 IU/ml的患者，考虑存在免疫活跃的CHB可能性相对小，可先按NAFLD管理3～6个月。管理期内或期满患者ALT降低≥30%伴(或不伴)减重3%～5%[26,28]，继续干预并随访至12个月;若12个月干预期满，患者减重7%～10%[26,30]，血清ALT仍持续高于正常，可考虑试验性抗病毒治疗。此外，随访期间若肝纤维化无创评估提示纤维化进展或新近出现HBV相关肝外表现，应立即启动抗病毒治疗[8]。

总之，慢性HBV感染与NAFLD之间关系复杂，合并NAFLD对慢性HBV感染者产生多重影响，临床实践中对合并症患者评估启动抗病毒治疗时机应采取个体化策略。未来需要针对合并症患者开展一系列设计严谨的临床研究，提供启动抗病毒治疗相关界值的研究数据，为临床管理提供循证医学依据。

3 合并NAFLD对慢性HBV感染者抗病毒疗效的影响

由于肝细胞脂肪累积，早期曾有合并NAFLD的CHB患者对TDF或ETV生物利用度下降的报道[31]。但近年研究[16,32-33]多倾向于合并NAFLD不影响核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒疗效。国内一团队自2000年—2016年纳入555例接受NAs治疗的单纯CHB及合并NAFLD，在接受抗病毒治疗超过5年的疗程中，单纯CHB组及合并NAFLD组的病毒学完全抑制率和生化学应答率基本一致(分别为86% vs 88%和38% vs 41%)[32]。来自韩国的团队[33]回顾性分析了587例使用NAs治疗至少62.8个月的CHB患者，证据显示代谢综合征对HBV DNA在第3～60个月的8个随访点的下降程度均没有影响。在一项使用ETV单药治疗的合并NAFLD的HBeAg阳性患者中也观察到相同的结果[34]。另外有研究[35]通过回顾性分析140例使用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)或PEG-IFN联合拉米夫定治疗的CHB患者治疗情况，发现合并肝脂肪变性对治疗后6个月持续病毒学应答率没有影响。

尽管如上报道似乎显示NAFLD的存在不会影响PEG-IFN或NAs的抗病毒疗效，但这方面的研究，尤其是关于PEG-IFN的疗效数据极少，且研究样本量小，对慢性HBV感染者不同状态下的亚组研究不够详细，随访周期不够长，意味着现有的证据无法对合并症患者长期抗病毒的疗效作出结论。若要更明确地回答此问题，开展更大规模的前瞻性研究尤为重要。

4 合并NAFLD对慢性HBV感染者长期预后的影响

4.1 合并症患者肝硬化发生风险增加 慢性HBV感染及NAFLD均为HCC及肝硬化发生发展的重要危险因素[36]。两者之间的相互及共同作用与肝脏疾病的预后息息相关。其中现有的临床证据较为明确的是HBV病毒载量与肝脏脂肪变性程度呈负相关，尽管两者互为保护性因素，但多数研究结果显示NAFLD的存在会进一步增加肝硬化及HCC的发生风险。早前于2008年一项前瞻性研究[37]招募了1466例慢性HBV感染者，比起未合并代谢综合征的患者，代谢综合征的人群中(n=188)经组织病理学确诊为肝硬化的患者显著增加(38% vs 11%,P<0.01)。其后2014年对该队列人群数据的分析进一步证实了代谢综合征会增加慢性HBV感染人群肝纤维化进展的风险[38]。

4.2 合并症患者可能存在更高的HBsAg清除率 血清HBsAg转阴是慢性HBV感染治疗的理想终点。目前大多数研究报告合并脂肪肝的慢性HBV感染者HBsAg清除率更高[39-42]。2009年一项研究[39]纳入了4376 例HBeAg阴性、HBsAg阳性的患者，随访时间超过3年，发现肝脏脂肪变性者存在更高的HBsAg清除率(P<0.001)。2010年一项发表于Gastroenterology的研究[40]纳入3087例HBsAg阳性的患者，平均随访时间长达8.04年，其中BMI<30 kg/m2和BMI≥30 kg/m2实现HBsAg清除的发生率分别为2.20%和3.69%(P=0.01)。其后在2013年发表的包括2491例慢性HBV感染者的队列研究结果进一步证实了该结论[41]。不仅于成人患者可得此结论，于免疫耐受期的儿童乙型肝炎患者(平均年龄11岁)中也有类似结论得出，Wang等[42]纳入一组抗病毒治疗的慢性HBV感染者(其中单纯慢性HBV感染者为560例，经肝活检证实合并NAFLD为62例)，在每个随访点，合并症患者的HBsAg清除率均高于单纯慢性HBV感染者。

总体来说，临床研究提示合并NAFLD会增加HBsAg清除率，但增加的幅度有限而且具体机制不明。考虑合并NAFLD对患者其他方面的不利影响是多方面的，不可能为了提高HBsAg清除率而希望更多慢性HBV感染者合并NAFLD。

4.3 对合并症患者进行单纯抗病毒治疗不足以改善预后 肝脏脂肪变性进展的主要驱动力为宿主代谢因素，如BMI和血清甘油三酯等，而非病毒[38,43-45]，意味着在合并症人群中，即使病毒复制被完全抑制，在其长期病程中，肝病仍会受代谢因素影响而持续进展。2003年Lancet发表的一项纳入641例接受TDF抗病毒治疗的CHB患者的随机对照试验[24]表明，BMI降低是CHB患者纤维化消退的独立预测因素。表明在接受抗病毒治疗的CHB人群中，若消除其代谢因素的影响，会对肝纤维化进程的逆转有益。Hui等[16]在一项对照研究中，将601例经CAP诊断为NAFLD的合并症患者与601例单纯慢性HBV感染者匹配，重度脂肪变性组与轻度/中度脂肪变性组相比，严重纤维化的百分比增加(23.2% vs 12.6%，P=0.005)。说明脂肪肝的干预及逆转是延缓肝病进展的重要环节。为改善这类患者的预后，应制订综合干预策略，单纯的抗病毒治疗无法达到理想的疗效。

5 总结及未来展望

合并NAFLD对慢性HBV感染者抗病毒疗效及长期终点事件的影响目前已基本达成共识，而有关合并症患者抗病毒治疗适应证及临床管理策略是未来需要深入研究的领域，为此，提出以下3个未来需重点探讨的问题：(1)合并症患者肝损伤原因难以界定，如何优化现有手段和/或开发新的诊断方法区分病毒因素和肝脂肪变性导致的肝损伤，包括肝组织病理学、血清学、肠道微生态、新兴影像学等无创诊断技术。(2)如何通过血清ALT、HBV DNA界值及肝组织学严重程度等确定合并症患者中的疾病进展高风险人群。(3)如何通过临床干预(抗病毒治疗或其他管理措施)使合并症患者取得短期及长期获益，并评估其经济效益比。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：唐艳华、陆星宇负责撰写论文及文献收集；孙剑负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。