血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症临床效果及对炎性因子、肝功能影响

李海勇，王海燕，刘丽静，梁永生

创伤性脓毒症是指由严重烧、创伤及重大手术后应激反应等诱发的急性全身炎症反应综合征等感染并发症，病死率较高[1-2]。有研究表明，创伤性脓毒症发病时易导致全身器官功能损伤，而肝脏为炎性损伤中最易受损的器官，0.6%～50.0%创伤性脓毒症患者会发生脓毒症相关性肝功能损伤，同时肝功能损伤也是导致创伤性脓毒症患者死亡的独立危险因素[3-4]。因此，有效预防及治疗肝功能损伤，对创伤性脓毒症患者预后具有重要意义。血必净注射液由当归、川芎、赤芍、红花和丹参等药物组成,具有活血化瘀、清热解毒和扶正固本之功效[5]。Kuniz型蛋白酶抑制剂乌司他丁具有调控炎症反应及保护肝脏功能的作用[6]。本研究探讨血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症患者的临床效果及对炎性因子、肝功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2019年12月遵化市人民医院收治的符合纳入及排除标准确诊创伤性脓毒症134例，根据治疗方法不同将其分为观察组和对照组两组各67例。观察组男36例，女31例；年龄21～75(53.18±6.78)岁；病程0.6～2.8 d。胸部创伤19例，腹部创伤16例，上肢骨折18例，下肢骨折17例；急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分8～23(16.38±6.84)分；创伤严重程度评分法(ISS)评分10～26(20.28±5.11)分;序贯器官功能衰竭评估(SOFA)评分9～16(12.67±2.88)分。对照组男38例，女29例；年龄20～73(52.69±6.84)岁；病程0.5～2.8 d。胸部创伤18例，腹部创伤15例，上肢骨折16例，下肢骨折18例；APACHEⅡ评分7～24(16.22±7.04)分；ISS评分9～27(20.34±5.47)分；SOFA评分9～17(12.49±2.78)分。两组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合“赫尔辛基宣言”，且获得医院医学科学研究与伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①所有入选患者均符合《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[7]中创伤性脓毒症相关诊断标准；②创伤史明确；③年龄18～75岁；④患者和(或)其家属均签署相关知情同意书。

1.2.2排除标准：①对本研究药物存在禁忌证者；②12周内使用过糖皮质激素类或对免疫功能产生影响药物者；③存在活动性出血而无法止血、急腹症、内脏严重损伤且未行手术，以及其他严重无法控制疾病者；④伴严重原发性心、肝和肾等脏器功能障碍者；⑤处于临终不可逆状态者；⑥伴严重精神疾病或认知功能障碍者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧治疗依从性较差者。

1.3治疗方法 两组均依据早期目标导向治疗标准给予常规处理，如初始复苏、输血、监测乳酸指导补液、早期控制感染源、选择合适抗生素、纠正酸中毒、处理原发病、防止低体温和应激性溃疡、应用血管活性药物、应用糖皮质激素和进行营养支持等。对照组在常规处理基础上给予血必净注射液治疗，血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产,国药准字Z20040033，10 ml)50 ml加0.9%氯化钠注射液100 ml在30～40 min静脉滴注完毕,每日2次；病情严重者,每日3次。观察组在常规处理基础上给予血必净注射液联合乌司他丁治疗，血必净注射液用药方法等同对照组，注射用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134,10万单位)每次30万单位加0.9%氯化钠注射液100 ml，每日2次静脉滴注。两组均连续治疗7 d。

1.4观察指标 观察比较两组治疗前及治疗后3、7 d APACHEⅡ评分，治疗前及治疗后7 d血常规、凝血功能、炎性因子和肝功能情况，以及治疗过程中不良反应发生情况。两组均于治疗前及治疗后7 d抽取静脉血5 ml，置于抗凝管中，离心10 min分离上清液，于-80℃保存待测。①血常规：应用XFA全自动血液细胞分析仪检测血白细胞、血小板和中性粒细胞；②凝血功能：应用全自动血凝分析仪检测血浆D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT);③炎性因子：采用酶联免疫吸附试验(试剂盒购于Adlitteram Diagnostic Laboratories公司，酶标仪为Anthos 2010型)检测C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α);④肝功能：采用凝血酶法检测总胆红素(TBIL),草酰乙酸脱氢酶法检测天冬氨酸转氨酶(AST)。

2 结果

2.1APACHEⅡ评分比较 治疗前，两组APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3和7 d，APACHEⅡ评分两组均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2血常规比较 治疗前，两组血白细胞、中性粒细胞和血小板比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后7 d，两组血白细胞和中性粒细胞均较治疗前降低，血小板均较治疗前升高；观察组血中性粒细胞低于对照组，血小板高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的创伤性脓毒症两组治疗前后血常规比较

2.3凝血功能比较 治疗前，两组D-D、FIB、PT和APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后7 d，D-D、FIB、PT和APTT两组均较治疗前降低或缩短，且观察组低于或短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的创伤性脓毒症两组治疗前后凝血功能比较

2.4炎性因子比较 治疗前，两组血CRP、PCT、IL-6和TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后7 d，血CRP、PCT、IL-6和TNF-α两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的创伤性脓毒症两组治疗前后炎性因子比较

2.5肝功能比较 治疗前，两组TBIL和AST比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后7 d，TBIL和AST两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的创伤性脓毒症两组治疗前后肝功能比较

2.6不良反应发生情况比较 治疗过程中，两组均未出现严重药物相关不良反应，观察组出现阵发性心房颤动和胃肠道反应各1例，皮疹2例；对照组出现阵发性心房颤动1例，胃肠道反应和皮疹各2例。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组出现阵发性心房颤动者均未给予特殊处理，后自行复律；出现胃肠道反应和皮疹者，停药后给予对症处理，均缓解。

3 讨论

创伤性脓毒症是严重创伤患者主要并发症之一，为导致严重创伤患者死亡的主要因素[8]。近年，控制创伤性脓毒症发生和发展成为临床研究热点，这对严重创伤患者病情转归具有积极意义。

血必净注射液是以血府逐瘀汤为底方的复方中药制剂，具有活血化瘀、清热解毒和扶正固本之效[9]。众多药理学研究表明，血必净注射液具有改善凝血功能、微循环和保护血管内皮细胞的作用，同时还可通过抑制炎性因子释放，阻断炎性因子产生级联瀑布反应，防止肝脏等脏器出现继发性损伤[10]。乌司他丁为一种尿胰蛋白酶抑制剂，由143个氨基酸组成，相对分子质量为67 000[11-12]。相关研究表明，乌司他丁可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶和中性粒细胞弹性蛋白酶，对于炎性细胞的激活及炎性因子之间的级联瀑布反应有显著阻断作用，且具有改善微循环及组织灌注的作用，同时对肝脏也有一定保护作用，可减少肝功能损伤[13-14]。乌司他丁现已广泛应用于全身炎症反应综合征、急性胰腺炎和多器官功能衰竭等。本研究结果显示，治疗后7 d，D-D、FIB、PT、APTT、CRP、PCT、IL-6和TNF-α两组均较治疗前降低或缩短，且观察组低于或短于对照组，差异有统计学意义。说明血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症患者可改善凝血功能，降低炎性因子水平。

有相关研究报道，严重创伤可导致机体出现应激反应，造成大量内毒素和炎性因子释放、凝血功能障碍、免疫失衡，导致脓毒症发生[15-17]。随着脓毒症患者炎症反应不断放大及缺氧打击，形成所谓的炎症反应瀑布，可诱发多脏器功能障碍[18-20]。肝脏为炎性损伤中最易受损的器官，过多自由基产生及机体缺血缺氧，可导致膜蛋白功能受损，线粒体膜及肝细胞膜受到破坏，从而造成肝细胞对胆红素分泌和摄取转运等受损[21-24]。任何阶段脓毒症都可能造成急性肝损伤，主要以转氨酶、TBIL升高和凝血功能障碍[25-27]为临床表现。张海霞等[28]进行的多因素Logistic回归分析结果显示，肝功能障碍是影响脓毒症患者预后的独立危险因素。本研究结果显示，治疗前，两组TBIL和AST比较差异无统计学意义；治疗后7 d，TBIL和AST两组均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义。说明血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症患者可保护肝功能，改善患者预后。分析其原因可能为血必净注射液可抑制炎性因子释放，提高肝脏蛋白合成能力，从而可减少肝脏损伤；且对肝脏有保护作用，可能与调控p-STAT3信号通路，抑制促炎因子过度表达有关。乌司他丁可改善微循环及清除氧自由基，从根本上控制细胞损伤，起到保护患者肝功能的效果。本研究结果显示，治疗3和7 d后，APACHEⅡ评分两组均低于治疗前，且观察组低于对照组；治疗后7 d，两组血白细胞和中性粒细胞均较治疗前降低，血小板均较治疗前升高，观察组血中性粒细胞低于对照组，血小板高于对照组，差异有统计学意义；治疗过程中，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。表明血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症患者可改善病情，促进转归，且安全性较好。

总之，血必净注射液联合乌司他丁治疗创伤性脓毒症患者效果良好，可改善凝血功能，降低炎性因子水平，保护肝功能，且安全性较好。然而，本研究纳入病例较少，研究周期较短，研究结果可能存在一定偏差，故今后还需对其进行多中心大样本深入研究。