锥切切缘阴性的宫颈高级别鳞状上皮内病变患者复发危险因素分析

陈良湾 吴媚燕 曾勇先 陈建英 黄桂蓉 陈建莲 施巧妹

广东省阳江市妇幼保健院妇产科 529500

宫颈癌在女性恶性肿瘤中的发病率与死亡率均居前列，是严重威胁女性生命健康的疾病，而且由于多种原因，其发病年龄较前降低，呈年轻化趋势，引起业界和社会的广泛关注和重视[1]。宫颈上皮内瘤变(CIN)是一组宫颈细胞不典型增生，依据病变程度与侵袭范围不同分为三个级别。大量证据表明，CIN与宫颈癌关系密切，宫颈浸润癌是由CIN进展而来的，特别是其中的CINⅡ级与Ⅲ级，合称高级别鳞状上皮内病变(HSIL)，被视为癌前病变[2]。HSIL症状持续存在者，有很大概率进展为宫颈癌，必须采取措施加强防治。锥切术可以切除宫颈病变，又能为病理组织学检查提供标本，是临床诊治宫颈HSIL常用方法。不过临床实践发现，宫颈HSIL患者锥切术后仍有较大概率复发，复发多见于术后2年内，有统计数据显示复发率达5%～30%，即使是病变切除彻底、椎缘呈阴性的宫颈HSIL患者，也仍有一定比例复发甚至进展为宫颈癌。因此，有必要明确导致宫颈HSIL术后复发的危险因素，对指导临床后续治疗、改善患者预后具有重要价值。本文以我院近年收治锥切治疗的宫颈HSIL患者为例，对此进行分析探讨，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2018年6月我院156例宫颈HSIL患者，年龄25～74岁，平均年龄(47.6±11.9)岁，均有性生活史。纳入标准：(1)病理组织学检查证实CINⅡ～Ⅲ级，临床确诊宫颈HSIL，诊断符合WHO《女性生殖器官肿瘤组织学分类》(第4版)相关标准；(2)接受宫颈锥切手术治疗，术前接受液基薄层细胞学检查、高危型人乳头瘤病毒(HPV)检测、宫颈活检等，术后病理检查，临床资料齐全；(3)术后病理组织学证实切缘呈阴性(-)；(4)术后接受至少12个月的随访，明确有无宫颈HSIL复发；对本研究知情同意。排除标准：(1)合并非鳞状上皮内病变；(2)首次锥切术后切缘呈阳性(+)，复行手术病例；(3)合并恶性肿瘤或其他宫颈疾病；(4)合并认知或交流障碍。

1.2 方法 患者确诊HSIL后均行CKC宫颈冷刀锥切治疗，术后随访12个月，期间定期返院复查。末次随访时，阴道镜下获取患者宫颈组织标本进行活体检查，通过病理分析判断宫颈HSIL有无复发。复发标准：术后病理证实切缘阴性，随访时宫颈活检证实HSIL且CIN分期与手术一致或已经进展至原位癌、宫颈浸润癌等，部分病例经再次手术予以病理证实[3]。将符合复发标准的患者纳入A组，病理证实未复发的患者纳入B组。回顾性调研两组患者临床资料，包括年龄、孕次、产次、随访期间月经情况、既往家族病史、随访期间烟酒史、随访期间合并疾病情况、术前主诉、术前免疫组化P16-(INK4a)基因检测结果、术前及随访期间HPV检测结果、术后液基薄层细胞学检查(TCT)结果、术前内镜下诊断结果及手术病理组织学检查结果。比较两组指标差异，明确与术后HSIL复发有关的变量，Logistic回归分析危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS21.0软件统计分析数据，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料以率(%)表示，行χ2检验，以宫颈HSIL随访复发为因变量，有统计学差异的因素为自变量，建立Logistic回归模型，分析宫颈HSIL复发结局中各因素的相对危险度(OR值)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈HSIL术后随访结果 随访期间，156例患者中32例宫颈HSIL确诊复发(A组)，124例患者活检证实未复发(B组)，宫颈HSIL复发率20.51%。复发患者确诊复发与手术间隔时间最短5个月，最长23个月，平均时间(15.32±6.14)个月，其中2例患者CIN分期与首次手术病理结果相同，10例患者进展，包括为HSILⅢ级6例、宫颈原位癌3例、宫颈癌1例。

2.2 宫颈HSIL术后复发单因素分析 A组40岁及以上患者占比、绝经患者占比、P16-(INK4a)基因阳性率、高危型HPV持续感染率、TCT阳性率、CINⅢ级患者占比、多象限病变率均高于B组，差异有统计学意义，是与宫颈术后HSIL复发有关的变量，见表1。

表1 宫颈HSIL术后复发单因素分析[ n(%)]

2.3 宫颈HSIL术后复发多因素分析 构建Logistic回归模型，对单因素分析有统计学差异的变量进行多因素分析，各变量赋值见表2，结果显示年龄、绝经、P16-(INK4a)基因阳性、持续高危HPV感染、多象限病变是宫颈HSIL术后复发独立危险因素，见表3。

表2 Logistic回归分析变量赋值

表3 宫颈HSIL术后复发Logistic多因素分析

3 讨论

关于锥切切缘呈阴性的宫颈HSIL患者的术后复发率，既往文献报道不一。本研究纳入的156例患者中，32例患者于术后随访2年内复发，复发率20.51%，高于张艳等[4]报道的16.43%，低于刘红等[5]报道的28.75%，考虑与随访年限不同及病例个体差异有关。

年龄与宫颈HSIL锥切术后复发密切相关，有研究指出是术前可预测宫颈HSIL术后复发的唯一因子[6]。另有一项前瞻性研究显示，随着年龄的增长，患者HSIL发病率与术后复发风险均有所提高[7]。围绝经期和绝经后的女性生殖器官萎缩，卵巢功能衰退，雌激素水平下降，免疫功能减低，是妇科恶性肿瘤高发群体。有研究证实，绝经是女性宫颈HSIL术后复发的危险因素，患者年龄增长所致HSIL复发可能也与此有关[8]。本文结果显示，年龄与绝经是经分析得出的切缘阴性宫颈HSIL患者术后复发的独立危险因组，与前文报道结论一致。

基因P16-(INK4a)对机体发挥抗癌保护具有重要作用。有研究将该基因作为HPV阳性妇女筛选的基线，结果显示阳性检出率达42%，对这些阳性患者进行长期随访，超过50%的患者确诊CIN或已经进展为宫颈癌，认为p16-Ink4a阳性促使宫颈癌及癌前病变发生[9]。本文结果也证实P16-(INK4a)基因阳性是宫颈HSIL复发的危险因素，但目前尚不明确两者间机制，有待进一步研究。高危HPV是研究证实的HSIL与宫颈癌高危因子。有报道指出，HPV载量超过1 000的CIN，即使行手术切除，术后复发风险也明显高于HPV阴性及低载量患者[10]。有效治疗HPV使转阴，是预防HSIL与宫颈癌复发的重要手段。本文结果显示，术前高危HPV阳性对患者术后复发影响不大，术后持续性高危型HPV感染是独立危险因子。因此，宫颈HSIL患者术后有必要加强HPV监测，予以阳性患者有效治疗，以降低复发风险[11]。此外，多象限病变也是锥切切缘阴性宫颈HSIL患者术后复发危险因素，特别是病变区域达3～4个象限的患者，其病变区域较大，病情相对较重，也增加了诱发正常细胞再次癌变的风险[12]。

综上，导致锥切切缘阴性宫颈HSIL患者术后复发的危险因素较多，对于合并危险因素的患者，术后加强随访，定期监测，予以有效干预，早期防止复发，对改善患者预后具有积极作用。