微创埋线联合扶正化瘀方治疗肺肾气虚型慢性阻塞性肺疾病疗效及对免疫功能的影响

王 虹，王余民，孙文善，沈丽萍

(1. 复旦大学附属上海市第五人民医院，上海 200240；2. 复旦大学社区健康研究中心(筹)，上海 200240；3. 上海市第十人民医院，上海 200072；4. 上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可预防和治疗的呼吸系统疾病，以气流受限和持续的呼吸道症状为特征。COPD由于气道慢性炎症、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、自主神经功能失调等因素引起慢性支气管炎、肺气肿等病理改变，后期该病患者常出现免疫功能紊乱,如果肺源性心脏病、高血压、脑梗死、糖尿病、低蛋白血症等各系统疾病，病死率也随之增高[1]。虽然COPD易反复发作，不能根治，但是在稳定期给予相关的治疗，增强自身免疫力，可以减少复发次数，在延缓肺功能下降和提高生活质量上有重要意义[2-3]。国内很多研究者发现中药饮片、针灸、穴位敷贴等中医疗法在提高COPD患者免疫功能方面有一定优势[4-5]。本研究以中医内外合治为切入点，观察微创埋线联合扶正化瘀方治疗肺肾气虚型COPD的疗效及对相关炎症因子和免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[6]。

1.1.2中医辨证分型诊断标准 参照《中医内科学》[7]中肺肾气虚型辨证标准：呼吸浅短难续，声低气怯，甚则张口抬肩，倚息不能平卧，咳嗽，痰白如沫，咳吐不利，乏力，胸闷心慌，形寒汗出，或腰膝酸软，小便清长，舌淡或黯紫，脉沉细数无力，或有结代。

1.2纳入标准 ①符合上述COPD稳定期肺肾气虚型诊断标准者；②男女皆可，年龄40～85岁；③患者自愿接受该方法治疗，签署知情同意书。

1.3排除标准 ①近3个月内参加其他药物临床研究者；②有急性左心衰、脑血管疾病、急性肾衰竭、急性肝损伤、再生障碍性贫血、过敏性紫癜等严重疾病者；③有支气管哮喘、肺癌、支气管扩张、过敏性咳嗽、肺结核等呼吸系统疾病者；④妊娠、哺乳期妇女；⑤糖尿病者血糖控制不理想者；⑥无法完成肺功能检查者；⑦不同意参加本研究者或其他原因不能合作者，随诊有困难者；⑧对观察治疗中中药成分过敏者；⑨皮肤外伤破损或皮肤易过敏者。

1.4一般资料 入选90例在上海市第五人民医院中医科门诊或住院治疗的肺肾气虚证COPD患者，按照随机数字表法分为2组：治疗组45例，男26例，女19例；年龄58～85(72.5±10.4)岁；病程6～30(11.97±5.79)年。对照组45例，男24例，女21例；年龄60～85(73.1±10.6)岁；病程5～32(12.82±6.55)年。2组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过[(2018)伦审第(052)号]。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 采用常规西医治疗方案+自拟扶正化瘀方治疗。常规西医治疗方案：噻托溴铵粉雾剂(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060454)18 μg/次，每次1吸，1次/d；沙美特罗替卡松粉吸入剂(Glaxo Wellcome Production,进口药品注册证号H20150324)50 μg/次，每次1吸，1次/d；必要时吸氧。自拟扶正化瘀方由党参12 g、白术12 g、茯苓12 g、姜半夏9 g、陈皮9 g、紫菀12 g、五味子6 g、桃仁9 g、当归9 g、丹参9 g、莪术9 g、炙甘草9 g组成，每日1剂，水煎200 mL，分早晚2次服用。共治疗3个月。

1.5.2治疗组 采用微创埋线+对照组治疗方案治疗。微创埋线治疗法：选定双侧定喘、肺俞、曲池、足三里、丰隆及膻中、关元穴，1 cm PGLA线和8号一次性埋线针由上海雅泰医疗器械有限公司提供。术者洗手，戴无菌手套，常规碘伏消毒皮肤，用镊子夹取PGLA线体置入埋线针，左手绷紧或捏起进针部位皮肤，右手持埋线针快速刺入皮下，慢慢进针，深度基本同针刺深度(膻中平刺，肺俞斜刺，定喘、关元、曲池、足三里、丰隆直刺)，得气后压下弹簧，将线体埋植在穴位的肌层或皮下组织内，拔针后立即用干棉棒按压针孔止血，并敷医用输液贴，固定1 d。每周埋线1 次,连续治疗3个月。

1.6观察指标

1.6.1临床疗效 于治疗前和治疗3个月后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，对中医症状包括咳嗽、咳痰、喘息、气短、乏力、腰膝酸软等，按严重程度，分别计0，2，4，6分，根据治疗前后的中医症状积分差评定临床疗效，症状积分减少>95%为临床控制；症状积分减少>70%～95%为显效；症状积分减少30%～70%为有效；积分减少<30%为无效。总有效=临床控制+显效+有效。

1.6.2肺功能 于治疗前和治疗3个月后应用肺测试仪(意大利科时迈公司，Pony FX)，对所有受试者进行肺功能检测，包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)。

1.6.3体质指数(BMI)、6 min步行距离(6MWD)、改良英国医学研究学会呼吸困难指数(mMRC)BMI=体重/身高2；6MWD：受试者沿一条30 cm的平直坚硬地面行走6 min，测量步行距离；mMRC：根据患者活动时出现呼吸困难情况进行评分，0～4分，分值越高表示呼吸困难越严重。

1.6.4血液学指标 采集患者治疗前及治疗3个月后清晨空腹肘静脉血，采用散射免疫比浊法测定IgM、IgA、IgG水平，试剂盒购自德国西门子公司；降钙素原(PCT)应用Cobas E602仪器，采用电化学发光法测定，试剂盒购自罗氏公司；血清白细胞介素-17(IL-17)和转化生长因子-β1(TGF-β1)水平应用安图酶标仪，采用ELISA测定，试剂盒购自上海志立生物科技有限公司。

1.7统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 对照组总有效率为75.6%，治疗组总有效率为91.1%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病患者治疗3个月后疗效比较

2.22组治疗前后肺功能指标比较 2组治疗前FEV1%、FVC、FEV1/FVC比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后FEV1%、FVC、FEV1/FVC均较本组治疗前明显升高(P均<0.05)，且治疗组各指标明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后肺功能指标比较

2.32组治疗前后BMI、6MWD、mMRC评分比较 2组治疗前BMI、6MWD、mMRC评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组BMI与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后对照组6MWD、mMRC评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后治疗组6MWD较治疗前及对照组明显增加(P均<0.05)，mMRC评分较治疗前及对照组明显下降(P均<0.05)。见表3。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后BMI、6MWD、mMRC评分比较

2.42组治疗前后IgM、IgA、IgG水平比较 2组治疗前IgM、IgA、IgG水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，对照组IgM、IgA、IgG水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗组IgM、IgA、IgG水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后IgM、IgA和IgG比较

2.52组治疗前后PCT、IL-17、TGF-β1水平比较2组治疗前PCT、IL-17、TGF-β1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组PCT与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组IL-17、TGF-β1水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后PCT、IL-17和TFG-β1水平比较

3 讨 论

COPD主要表现为咳嗽、咳痰、慢性和进行性加重的呼吸困难，以吸烟、粉尘、空气污染、生物燃料等环境因素和感染为诱因，引起肺内氧化应激反应、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎症反应。COPD病程长，长期慢性炎症刺激造成气道狭窄，引起气道阻塞，肺实质和肺血管受到破坏，降低肺气体交换能力[9]，同时COPD的反复发作，造成肺部防御机制受损，机体免疫力低下，免疫功能低下与COPD感染互为因果，形成恶性循环。可见，调节机体的免疫功能，能增强患者抗感染能力，延缓气道功能障碍。

中医认为COPD属“肺胀”“喘证”“痰饮”“咳嗽”等范畴，《金匮要略》曰“咳而上气，此为肺胀”，《丹溪心法》指出“肺胀而咳……此痰挟瘀血碍气而病”，《证治汇补》言“又有气散而胀者，宜补肺”，《素问》“邪之所凑，其气必虚”。COPD属本虚标实之证，肺、脾、肾三脏亏虚为本，外感六淫之邪为邪实，痰浊、水饮、瘀血贯穿整个病程，病因病机围绕“痰”“瘀”“虚”[7]。久病肺虚，内生痰湿，肺不敛降，肺气胀满，复感外感之邪，肺胀反复发作，日久不愈，则肺脾肾三脏虚损。肺主气，司呼吸，肺虚则肺失宣肃，不能通调水道，津液不行，痰饮停聚；肺病日久，子耗母气，脾气亦虚，脾失健运，水湿成饮，聚而生痰；肺为肾之母，母病及子而致肾虚，肾气不足，蒸化失司，聚成痰浊，肾不纳气，气喘加重。肺气虚则无力行血，脾肾虚累及心阳，不能温煦血脉，血液瘀滞，形成瘀血。根据治病求本原则，治疗肺肾气虚型COPD当补肺、益肾、健脾为主，兼祛瘀化痰，以达到扶正化瘀的效果。

本研究中的扶正化瘀方由六君子汤合二陈汤加减化裁而成，方中党参甘平，入肺而不燥，健脾益肺，补气生津；白术甘温能健脾益气，苦温能燥湿利水；两药共奏补肺益气、健脾燥湿之功，为君药。茯苓，性味甘淡平，善健脾宁心，利水渗湿，助白术健脾渗湿，使湿无所聚，痰无由生；半夏辛温，温化痰饮，消积和胃，取“病痰饮者当以温药和之”之意；陈皮辛行温通，芳香醒脾，入肺、脾经，善理气健脾，燥湿化痰，补而不滞；三药共助君药补气健脾、燥湿化痰，为臣药。紫菀润肺化痰，理气止咳；五味子酸甘温，善敛肺补肾，益气生津，两药佐君药加强补肺益气、燥湿化痰之效。桃仁甘平，活血化瘀，止咳平喘，消痈排脓，润肠通便；当归补血活血，润肠通便，肺与大肠相表里，大便通则肺气顺，《神农本草经》云“(当归)主咳逆上气”；丹参微寒，活血祛瘀，凉血消痈；莪术归脾、肝经，破血化瘀，行气消积；桃仁、当归、丹参、莪术合用，有活血化瘀、行气化痰之功，为佐药。炙甘草归肺、脾、胃、心经，补脾益气，化痰止咳，调和诸药，为使药。《医方集解》曰“治痰宜先补脾，脾复健运之常，而痰自化矣”，诸药合用，标本兼顾，扶正祛邪，共奏补肺益肾、活血祛瘀、行气化痰之效。有研究表明，六君子汤能提高COPD稳定期患者的临床疗效和免疫功能[10]，抑制肺血管重塑，提高运动耐量[11]；二陈汤对COPD有抗炎作用，可保护气道和肺的结构和功能[12]。

微创埋线是一种中医外治法，是针灸的延伸，将可吸收性PGLA线体埋入人体相应穴位内，借助线体的软化、分解、吸收过程对穴位产生持续刺激作用，调节经络气血，达到防治疾病的目的，该方法能改善COPD、反复呼吸道感染、哮喘患者的临床症状，提高免疫功能[13-15]。笔者取定喘、肺俞、膻中、关元、曲池、足三里、丰隆穴，应用一次性埋线针将PGLA线体埋入以上穴位。其中定喘是治喘奇穴，宣肺平喘，疏通经络；肺俞为肺之背俞穴，内应肺脏，是治疗肺脏疾病要穴，属于足太阳膀胱经，补肺气，止咳喘，实腠理；膻中是气会穴，也是心包募穴，能宣发正气，理气宽胸，通脉化瘀，止咳平喘；关元属任脉，是先天之气海，补肾纳气，培元固本，是强壮之穴；曲池为手阳明大肠经穴，表里双清之要穴，清在外之风热，泻在内之火邪，具有清热化痰、调和气血、疏通经络作用；丰隆为治痰要穴，足阳明胃经之络穴，健脾和胃，止咳化痰；足三里为强壮要穴，生发胃气，健脾理气，培土化元，配曲池、丰隆穴，增强健脾化痰之效。诸穴合用，标本兼顾，共奏扶助正气、补肺益肾、活血通络、化痰平喘之效。本研究数据显示，治疗组总有效率更高，提示微创埋线联合扶正化瘀方治疗肺肾气虚型COPD稳定期疗效更好。

COPD是炎症性疾病，炎症机制涉及免疫因子，引起全身免疫功能下降，易反复感染，影响肺功能[16]。IL-17是白细胞介素家族重要的成员之一，可促进T细胞活化，动员、募集、激活中性粒细胞，释放多种炎性因子，导致气道分泌物增加，损伤肺组织及气道，甚至使气道重构，出现肺气肿等[17]，IL-17参与气道慢性持续性炎症免疫反应，参与了COPD的发病[18]。TGF-β1是一种调节细胞生长、分化和免疫功能的因子，由多种活化细胞产生，参与气道炎症、肺间质纤维化过程[19-20]，甚至导致气道重塑。本研究结果显示，2组治疗后血清IL-17、TGF-β1水平较治疗前降低，治疗组治疗后血清IL-17、TGF-β1水平低于对照组，提示微创埋线联合扶正化瘀方能减轻气道炎症反应，抗肺纤维化，延缓气道重塑。PCT为机体的炎性血清标志物，具有高特异性和高灵敏性的特点，是判断细菌感染的理想指标[21]，适用于COPD早期筛查。本研究中2组PCT与治疗前比较差异均无统计学意义，证实COPD稳定期处于慢性炎症状态，而非细菌感染。体液免疫是机体免疫功能的重要组成部分，免疫球蛋白能增强机体的体液免疫功能。其中IgM具有杀菌、溶菌、促吞噬和凝聚作用，在机体的早期防御中起重要作用； IgA是呼吸道黏膜分泌的局部感染预防抗体，可抵御细菌、病毒等微生物在呼吸道上皮附着； IgG是血清免疫球蛋白的主要成分，具有抗感染和调节免疫功能作用[22]。本研究结果显示，治疗组治疗后IgM、IgA和IgG水平明显高于治疗前及同期对照组，提示微创埋线联合扶正化瘀方可提高COPD患者的机体免疫力。

肺功能是评价气流受限的重要指标。本研究显示，治疗组治疗后FEV1%、FVC、FEV1/FVC明显高于对照组，可见微创埋线联合扶正化瘀方能减轻肺肾气虚型COPD患者的气流受限，改善肺通气功能。6 MWD用于评估患者运动耐量;mMRC评估患者主观呼吸困难程度，间接反映气道阻塞情况。本研究中治疗组治疗后6 MWD显著长于对照组，mMRC评分显著低于对照组，提示治疗组患者呼吸困难程度缓解，运动耐量得到了提升，促进了疾病康复。

综上所述，微创埋线联合扶正化瘀方治疗肺肾气虚型COPD稳定期疗效确切，可改善肺功能，增加患者运动耐量，有效抑制炎症反应，提高免疫功能。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。