小剂量阿司匹林对有复发性流产史妊娠期妇女的临床疗效

赵晓宇

复发性流产指女性怀孕后连续2次及以上自然流产，发病机制可能为血栓前感染、免疫等。由于感染、子宫病变、内分泌失调等很多因素均会影响不明原因复发性流产的发生，因此临床较难治疗[1]。近年来，临床将研究治疗有复发流产史妊娠期妇女的力度逐渐加大，主要给予孕妇低分子肝素钠治疗[2]。本文研究了有复发性流产史妊娠期妇女小剂量阿司匹林的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月-2020年1月本院有复发性流产史妊娠期妇女100例。纳入标准：（1）流产次数均在2次及以上；（2）男方均具有正常的精液；（3）夫妻双方均具有正常的染色体。排除标准：（1）有家庭遗传病史；（2）子宫畸形；（3）近期应用过促纤溶或抗凝药物。依据治疗方法分为小剂量阿司匹林联合低分子肝素钠治疗组（联合治疗组，n=50）、单独低分子肝素钠治疗组（单独治疗组，n=50）两组。联合治疗组孕妇年龄24～40岁，平均（29.2±5.4）岁；孕周7～16周，平均（12.2±2.2）周；流产次数2～5次，平均（3.5±1.1） 次； 年 龄 分 布：24～34岁 29例（58.0%），35～40岁21例（42.0%）。单独治疗组孕妇年龄24～40岁，平均（29.5±5.1）岁；孕周8～16周，平均（12.8±2.5）周；流产次数3～5次，平均（3.9±1.2）次；年龄分布：24～34岁28例（56.0%），35～40岁22例（44.0%）。两组孕妇的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 单独治疗组 在确定妊娠后给予孕妇皮下注射5 000 IU低分子肝素钠（规格：0.5 ml：5 000单位，齐鲁制药有限公司，国药准字H20000095），1次/d。

1.2.2 联合治疗组 低分子肝素钠用法同单独治疗组，在此基础上让孕妇口服25 mg小剂量阿司匹林（上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31022475），1次/d。持续到有早产、流产发生或临产。

1.3 观察指标、检测方法及评价标准

（1）治疗前、治疗后1个月检测激素水平。将孕妇的3 ml空腹清晨静脉血采集下来，静置1 h后离心10 min，速率为3 000 r/min，将上清液收集起来，在-80 ℃的冰箱中放置保存待检。采用全自动生化分析仪（日立7600）对血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、绒毛膜促性腺激素（hCG）水平进行测定。（2）治疗前、治疗后1个月检测免疫功能。采集孕妇的4 ml空腹清晨静脉血，离心10 min，速率为3 000 r/min，稀释到2.7 μg/ml，包被每孔100 μl，在4 ℃酶标板上放置，孵育3 d，用0.2% PBST洗涤3次，加入PBS，室温下封闭1.5 h，洗涤4次。用0.36 N硫酸将显色反应终止，在96孔板中放置，读数并将其波长参数、参比波长分别设定为450、620 nm。采用全自动酶联免疫分析仪，应用北京晶美生物工程有限公司生产的试剂盒，运用酶联免疫吸附法对血清白细胞介素-4（IL-4）、γ-干扰素（IFN-γ）水平进行测定，计算二者比值。（3）保胎成功情况。治疗后孕妇妊娠未足月但获取活产儿或足月生产评定为保胎成功。治疗后B超检查发现胎儿停止发育或自然流产评定为保胎失败。（4）不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后激素水平比较

联合治疗组患者治疗后1个月较治疗前的血清E2、P、hCG水平升高幅度均显著高于单独治疗组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后激素水平比较 （±s）

表1 两组患者治疗前后激素水平比较 （±s）

*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与单独治疗组比较，P＜0.05。

组别 时间 E2（pmol/L） P（mg/L） hCG（mIU/ml）联合治疗组（n=50） 治疗前 360.6±42.1 988.6±100.3 8.6±1.0治疗后1个月 453.1±36.6*# 6 846.3±754.4*# 27.7±3.2*#单独治疗组（n=50） 治疗前 362.2±44.4 992.1±112.1 8.7±1.1治疗后1个月 412.4±43.3* 6 125.4±724.1* 22.7±2.8*

2.2 两组患者治疗前后免疫功能比较

联合治疗组患者治疗后1个月较治疗前的血清IL-4水平升高幅度，血清IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4降低幅度均显著高于单独治疗组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较 （±s）

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较 （±s）

*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与单独治疗组比较，P＜0.05。

组别 时间 IL-4（μg/ml） IFN-γ（μg/ml） IFN-γ/IL-4联合治疗组（n=50） 治疗前 172.5±18.3 192.6±33.7 1.1±0.2治疗后1个月 217.7±23.2*# 155.2±25.6*# 0.7±0.2*#单独治疗组（n=50） 治疗前 171.7±19.1 191.2±25.6 1.2±0.3治疗后1个月 193.3±21.1* 176.5±28.6* 0.9±0.2*

2.3 两组孕妇保胎成功情况比较

在保胎成功率方面，联合治疗组为88.0%（44/50），单独治疗组为56.0%（28/50），前者显著高于后者（χ2=14.450，P＜0.05），见表 3。

表3 两组孕妇保胎成功情况比较 例（%）

2.4 两组孕妇不良反应发生情况比较

联合治疗组不良反应发生率为2.0%（1/50），单独治疗组为6.0%（3/50），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.860，P＞0.05），见表 4。

表4 两组孕妇不良反应发生情况比较 例（%）

3 讨论

复发性流产属于“不孕症”范畴，育龄期妇女是高发人群[3]。现阶段，对于妊娠期妇女群体来说，不明原因复发性流产极为常见，相关医学调查结果表明，育龄妇女有约1%的复发性流产发生率，一方面在极大程度上危害患者身体，另一方面还显著影响患者心理健康，将巨大的负担带给了女性生理、心理[4]。近年来，其发病原因在不断增加的流产次数总量的作用下日益复杂，目前临床仍然没有明确其确切机制，这就将临床治疗难度加大。临床普遍认为，免疫、感染、遗传等均会影响复发性流产的发生[5]。生殖免疫学证实，流产极易在内源性P分泌不足的情况下发生[6]。相关医学研究证实，极易有子宫血供不足情况出现的不明原因复发性流产患者约占总数的30%，其对患者的胎盘微血栓形成造成了直接影响。微血栓形成会阻断胚胎血氧供应，造成胚胎流失[7]。如果没有对血栓状态进行及时有效改善，那么就极易促进不明原因复发性流产的发生。

目前，肝素钠、阿司匹林等是临床治疗不明原因复发性流产过程中采用的有效方法，其中低分子肝素属于一种抗凝血剂，分子量大，无法从胎盘屏障通过，能够使用药安全性得到一定程度的保证[8]。同时，低分子肝素也不会出现在母乳中，因此不会对胎儿正常生长发育造成不良影响，能够对胎儿畸形的发生进行有效避免[9]。美国食品药品监督管理局（FDA）归低分子肝素为B类药物[10]。目前，还没有相关医学研究报道低分子肝素会引发胎儿畸形。相关医学研究表明，在复发性流产的治疗中，给予患者皮下注射低分子肝素不会引发新生儿出生缺陷[11]。阿司匹林属于一种化生四烯酸代谢产物环氧酶抑制剂，能够对血栓形成进行有效抑制，将微血管阻塞发生率降低到最低限度，进而促进胎儿血流量的增加，从而有效保证胎儿正常生理发育，在抗心磷脂抗体阳性患者的治疗中具有明显的效果，因此广泛应用于临床[12]。但是，对阿司匹林进行长期常规剂量应用会影响前列素合成，促进产程延长几率的提升，进而促进一定程度胎儿动脉导管狭窄、产后出血的发生，从而严重影响孕妇胎儿生命安全及预后[13]。相关医学研究表明[14]，小剂量阿司匹林治疗有复发性流产史妊娠期孕妇能够促进其胎儿出血风险的降低，同时没有胎儿毒性，用药安全性有保证。

相关医学研究表明，在不明原因复发性流产患者的治疗中，肝素联合小剂量阿司匹林治疗能够对患者的凝血功能、血流动力学进行改善，促进患者足月妊娠分娩率的提升、早产、流产发生率的降低[15]。本研究结果表明，联合治疗组患者治疗后1个月较治疗前的血清E2、P、hCG水平升高幅度均显著高于单独治疗组。联合治疗组患者治疗后1个月较治疗前的血清IL-4水平升高幅度、血清IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4降低幅度均显著高于单独治疗组。在保胎成功率方面，联合治疗组为88.0%（44/50），单独治疗组为56.0%（28/50），前者显著高于后者，和上述研究结果一致，说明低分子肝素钠联合小剂量阿司匹林治疗有复发性流产史妊娠期妇女能够有效改善孕妇体内激素水平，促进其机体免疫功能及保胎成功率的提升，发生这一现象的原因为激素水平对妊娠结局造成了直接影响，而小剂量阿司匹林联合低分子肝素钠治疗能够显著调节复发性流产患者的激素水平，进而对机体妊娠环境进行改善，从而为胎儿生长发育提供有利条件。本研究结果还表明，在不良反应发生率方面，联合治疗组为2.0%（1/50），单独治疗组为6.0%（3/50），两组比较差异无统计学意义。可以看出，单独治疗组孕妇的不良反应发生率略高于联合治疗组，发生这一现象的原因为皮下注射具有较高的出血风险，同时缺乏简便的操作等。

综上所述，有复发性流产史妊娠期妇女小剂量阿司匹林的临床应用效果好，值得推广。