晚期结直肠癌化疗耐药患者予以阿帕替尼治疗的有效性与不良反应分析

刘芳 李静

结直肠癌是一种常见的肿瘤疾病，在我国的发病率与死亡率中排名第三，给患者的生命安全带来不良影响。化疗作为临床治疗晚期结直肠癌患者的重要手段，虽能延缓患者病情进一步发展；但是，在治疗的过程中患者容易出现恶心呕吐等不耐受情况，影响了化疗效果[1]。阿帕替尼属于一种小分子抗血管生成靶向药物，常用于晚期结直肠癌化疗耐药患者，临床疗效确切。鉴于此，本文将80例晚期结直肠癌化疗耐药患者进行分析，总结阿帕替尼的方法，试探讨其对患者的有效性与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年6月-2020年6月在笔者所在医院接受治疗的晚期结直肠癌化疗耐药患者80例。纳入标准：（1）患者经肠镜、CT检查确诊为晚期结直肠癌，符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》的诊断标准[2]，并且对化疗方案产生耐药性；（2）预计生存期超过3个月。排除标准：（1）肝肾等器官存在严重的功能障碍；（2）化疗周期少于2个；（3）存在中性粒细胞减少或贫血现象；（4）精神异常，不能进行简单交流，无法配合完成治疗。根据抽签法分为对照组和试验组，各40例。对照组中男女比例为27∶13；年龄43～80岁，平均（51.50±9.20）岁；肿瘤部位：结肠25例，直肠15例。试验组中男女比例为29∶11；年龄42～81岁，平均（51.47±9.23）岁；肿瘤部位：结肠24例，直肠16例。两组的一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究获取医学委员会的审核通过，且患者及家属签字。

1.2 方法

对照组开展常规治疗，选择伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711）+亚叶酸钙（广东岭南制药有限公司，国药准字H20013091）+奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337）+卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），使用方法：（1）第1天，将伊立替康160 mg/m2、亚叶酸钙180 mg/m2及奥沙利铂120 mg/m2与400 ml的9%葡萄糖溶液混合后进行静脉滴注；（2）同时在第1～14天，给予患者温热水吞服卡培他滨，850 mg/（m2·次），2 次 /d；21 d 为 1 个疗程，连续治疗2个疗程。

在常规治疗的基础上，试验组采用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g）治疗，使用方法：50 g/次，1次/d，温热水吞服，连续治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）治疗8周后，比较两组的血清指标，检测方法：清晨空腹抽取3 ml静脉血，进行离心分离后，获取血清，放入温度为-70 ℃的冰箱中备用。采用放射免疫法（试剂盒厂家：上海信帆生物科技有限公司）检测患者的血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体（HER），采用化学发光免疫分析法（试剂盒厂家：北京冬歌博业生物科技有限公司）检测患者的基质金属蛋白酶-9（MMP-9），严格按照说明书进行操作。（2）治疗8周后，比较两组的临床疗效。①完全缓解：经治疗后相关症状消失，肿瘤晚期消失，并且未出现新的病灶；②部分缓解：经治疗后相关症状明显好转，病灶体积＜50%，未出现新的病灶；③疾病稳定：经治疗后相关症状轻微减轻，病灶体积＜25%，未出现新的病灶；④疾病进展：治疗后症状没有缓解，肿瘤体体积变大50%以上或者出现新的病灶，评定为疾病进展[3]。总有效=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。（3）统计两组的不良反应，仔细记录骨髓抑制、头痛、蛋白尿和腹泻的例数。

1.4 统计学处理

研究所得数据均录入至Excel 2010中予以校对，采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清指标比较

治疗8周后，试验组的VEGF、MMP-9、EGFR、HER指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血清指标比较 （±s）

表1 两组治疗前后血清指标比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

时间 组别 VEGF（ng/L） EGFR（mg/L） MMP-9（ng/L） HER（mg/L）治疗前 试验组（n=40） 643.58±101.47 17.30±5.10 577.33±110.29 15.33±4.27对照组（n=40） 642.57±103.29 18.14±5.14 575.29±110.33 15.27±4.26 t值 0.044 0.734 0.083 0.063 P值 0.965 0.465 0.934 0.950治疗8周后 试验组（n=40） 410.53±70.84* 6.24±2.01* 350.24±82.47* 5.11±2.03*对照组（n=40） 489.57±86.33* 8.60±2.63* 460.38±110.27* 7.06±2.54*t值 4.476 4.509 5.059 3.792 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 两组临床效果比较

试验组临床总有效率为90.00%，高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床效果比较 例（%）

2.3 两组不良反应发生率比较

试验组不良反应发生率为20.00%，低于对照组的32.50%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

结直肠癌属于一种恶性肿瘤，具有较高的发病率、死亡率，多发于年龄为40～60岁以上的群体[4]。目前，临床上关于结直肠癌的发病机制尚未明确，可能与饮食异常、肠道慢性疾病、环境等多种因素息息相关[5]。化疗是晚期结直肠癌的重要手段，虽然能够杀伤癌细胞，但也会对患者正常细胞造成一定的损害，且长期进行化疗治疗，会产生耐药性，导致化疗失败[6]。因此，如何提高晚期结直肠癌化疗耐药患者的临床效果、延长生存时间是目前此领域研究的热门课题[7]。

阿帕替尼是临床治疗晚期胃腺癌化疗耐药的三线及以上的靶向药物，对肿瘤血管的生成具有阻断作用，可以防止肿瘤细胞的生长与分化，临床疗效确切，但是国内关于阿帕替尼治疗晚期结直肠癌化疗耐药的文献报告较少[8]。本研究中，试验组经阿帕替尼治疗后，其临床疗效与不良反应发生率优于采用常规治疗的对照组（P＜0.05），充分说明了阿帕替尼的有效性与安全性，能够有效延缓晚期结直肠癌化疗失败患者病情的进展速度，延长患者的生存时间。

VEGF在内皮细胞的繁殖和肿瘤血管的形成中起着重要的作用，且肿瘤细胞的生长、发展与VEGF的血管壁通透性息息相关[9]。作为MMPs家族的重要组成部分，MMP-9的分子量是最大的，可有效干扰肿瘤细胞表面的细胞外基质与细胞基底膜的正常生长，促使肿瘤细胞向周围扩散，不断强化肿瘤细胞的转移和侵袭能力[10]。HER主要来源于细胞膜，活化的HER对肿瘤细胞的繁殖与分化有促进作用，同时还会干扰阻滞体内DNA的修复，促进细胞的恶化[11]。EGFR是HER家族的重要成员，是一种糖蛋白，主要来自上皮细胞、纤维细胞、胶质细胞等细胞的表面，可有效促进肿瘤细胞的增殖，增加肿瘤血管的新生率，加快肿瘤生长和扩散的速度[12]。本次研究发现，试验组VEGF、MMP-9、EGFR、HER低于对照组（P＜0.05），说明晚期结直肠癌化疗耐药患者采用阿帕替尼治疗的效果理想，可以降低相关血清指标的表达水平。

综上所述，阿帕替尼用于晚期结直肠癌化疗耐药的效果理想，在改善患者血清指标方面起着重要的作用，可有效提升临床有效率，减少不良反应的发生，增强临床用药的安全性，值得推广和应用。