依达拉奉对颅内动脉瘤术后患者炎症反应、氧化应激及认知功能的影响

谢琛璠 林庆喜 曾钦霖

颅内动脉瘤是常见的颅内血管病变，可引起自发性蛛网膜下腔出血，甚至危及患者的生命。血管内栓塞术可有效治疗颅内动脉瘤，避免瘤体破裂出血而造成严重后果，同时，相对于动脉瘤颈夹闭术，血管内栓塞术对脑组织的牵拉等创伤更少，对患者术后认知功能的影响更小[1-2]。但是血管内栓塞术过程中仍可能影响脑组织供血、供氧，引起自由基过量产生，发生氧化应激及炎症损伤，导致术后认知功能下降[3]。依达拉奉为自由基清除剂，通过清除神经组织中过量的自由基，抑制脂质过氧化而减轻神经组织的氧化应激及炎症损伤，延缓脑水肿、脑梗死等脑组织病变的病情进展[4]。本研究探讨依达拉奉对颅内动脉瘤术后患者炎症反应、氧化应激及认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月-2020年6月因颅内动脉瘤接受血管内栓塞手术治疗的患者84例。纳入标准：根据患者的颅脑血管造影检查，明确颅内动脉瘤（未破裂）的诊断，且患者均对手术知情同意。排除标准：（1）合并凝血功能障碍、肝肾功能衰竭等严重脏器病变或者存在手术、麻醉禁忌证；（2）既往有血管性痴呆等其他原因引起认知功能下降；（3）有酒精、药物依赖史；（4）近期应用抗炎、自由基清除剂；（5）对本研究所用药物过敏。随机分为观察组和对照组，各42例。观察组男27例，女15例；年龄35～73岁，平均（56.08±9.81）岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级26例，Ⅱ级16例；瘤体直径3～13 mm，平均（6.67±2.07）mm；前循环动脉瘤33例，后循环动脉瘤9例；宽颈动脉瘤23例，窄颈动脉瘤19例；单纯血管内栓塞12例，球囊辅助栓塞15例，支架辅助栓塞15例。对照组男25例，女17例；年龄33～74岁，平均（57.63±9.75）岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级27例，Ⅱ级15例；瘤体直径3～12 mm，平均（6.58±2.15）mm；前循环动脉瘤36例，后循环动脉瘤6例；宽颈动脉瘤20例，窄颈动脉瘤22例；单纯血管内栓塞16例，球囊辅助栓塞13例，支架辅助栓塞13例。两组一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者知情同意本研究，研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均在明确颅内动脉瘤的诊断并排除手术禁忌证后，给予施行血管内栓塞术，手术均由同一神经外科手术及麻醉团队完成。术后两组均常规给予头孢曲松（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37020573）2.0 g静脉滴注预防感染，1次/d；丙戊酸钠（赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20150064）0.4 g 溶于 40 ml生理盐水注射液中，4～8 ml/h 静脉泵入抗癫痫；尼莫地平（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20140105）10 mg静脉泵入，每12小时给药1次抗脑血管痉挛等治疗；同时密切监测术后意识、生命体征的变化情况。观察组加用依达拉奉（南京先声东元制药有限公司生产，国药准字H20031342）30 mg以0.9%氯化钠注射液100 ml稀释后静脉滴注，2次/d。两组按照上述方案治疗2周后评估观察指标。

1.3 观察指标及评价标准

采用简易智力状态检查量表（MMSE）评估患者术前及术后2周的认知功能并进行对比[5]。MMSE包括定向力（0～10分）、记忆力（0～3分）、注意与计算力（0～5分）、回忆力（0～3分）及语言力（0～9分），满分为30分，总分低于27分为存在认知功能障碍，得分越低说明认知功能越差。对比两组术前、术后2周炎症反应及氧化应激指标的变化，炎症因子包括白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），检测方法为酶联免疫吸附法；氧化应激指标包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），检测方法分别为硫代巴比妥酸比色法和黄嘌呤氧化酶比色法。对比两组术后并发症发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术前后MMSE评分对比

观察组术后2周记忆力评分、总分显著低于术前（P＜0.05），其余维度与术前对比差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后2周MMSE各维度评分及总分均显著低于术前（P＜0.05）；观察组术后2周MMSE各维度评分及总分均显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组手术前后MMSE评分对比 [分，（±s）]

表1 两组手术前后MMSE评分对比 [分，（±s）]

组别 时间 定向力 记忆力 注意与计算力 回忆力 语言力 总分观察组（n=42） 术前 9.37±0.85 2.59±0.45 4.25±0.57 2.76±0.26 8.77±0.42 28.29±1.18术后 2 周 9.26±0.74 2.27±0.51 4.16±0.51 2.88±0.57 8.86±0.33 27.43±1.13 t值 0.633 3.049 0.763 1.241 1.092 3.411 P值 0.529 0.003 0.448 0.218 0.278 0.001对照组（n=42） 术前 9.40±0.79 2.51±0.55 4.18±0.64 2.74±0.31 8.75±0.46 28.05±1.55术后 2 周 8.78±0.77 1.93±0.43 3.68±0.57 2.34±0.23 8.27±0.40 25.50±1.41 t值 3.642 5.384 3.781 6.716 5.103 7.887 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000两组术后2周比较t值 2.913 3.303 4.067 5.694 7.374 6.922两组术后2周比较P值 0.005 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 两组手术前后炎症指标对比

观察组术前与术后2周IL-18、TNF-α水平对比差异无统计学意义（P＞0.05）；术后2周，观察组IL-18、TNF-α显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组手术前后炎症指标对比 [ng/L，（±s）]

组别 时间 IL-18 TNF-α观察组（n=42） 术前 8.69±1.51 56.77±13.51术后2周 9.12±1.35 58.83±11.96 t值 1.376 0.740 P值 0.173 0.461对照组（n=42） 术前 8.63±1.36 54.63±12.72术后2周 13.52±1.00 66.87±11.63 t值 18.773 4.602 P值 0.000 0.000两组术后2周比较t值 16.973 3.123两组术后2周比较P值 0.000 0.002

2.3 两组手术前后氧化应激指标对比

术后2周，两组MDA水平显著高于术前，SOD水平显著低于术前（P＜0.05），观察组MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组手术前后氧化应激指标对比 （±s）

表3 两组手术前后氧化应激指标对比 （±s）

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2.4 两组术后并发症情况对比

两组术后并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组术后并发症情况对比 例（%）

3 讨论

颅内动脉血管壁损伤，导致血管局部异常膨出，形成瘤状突出的疾病。随着瘤体体积的不断增加，血管壁可发生破裂、出血，导致严重的颅内出血，危及患者的生命。因此，及早的手术干预可消除颅内动脉瘤的威胁，改善患者的预后。血管内栓塞术可有效闭合颅内动脉瘤瘤腔，且手术创伤小，成为治疗未破裂颅内动脉瘤的首选。然而，血管内的介入操作仍可影响脑组织的供血、供氧，导致局部组织代谢障碍，产生自由基堆积，发生氧化应激及炎症损伤，诱发术后认知功能障碍[6-7]。张玲玲等[8]调查显示，66.67%的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者介入术后可发生轻到中度的认知功能损害。除了术后康复训练有利于改善患者术后的认知功能外，对于神经组织损伤发生机制的干预也对改善患者的术后认知功能有重要的意义。

在本研究中，观察组术后2周MMSE评分显著优于对照组，这说明依达拉奉可显著改善颅内动脉瘤患者术后的认知功能。依达拉奉在体内是通过N-乙酰门冬氨酸发作生物学作用，N-乙酰门冬氨酸可特异性抑制神经细胞脂质过氧化的过程，保护神经细胞、血管内皮细胞受到氧化应激反应的损伤[9]。南一楠等[10]的动物实验研究显示，依达拉奉可抑制急性脑梗死大鼠海马区神经元的凋亡，促进脑血管再生，改善大鼠的神经功能。刘娅迪等[11]研究也显示，依达拉奉可通过上调脑缺血再灌注损伤大鼠神经组织的Nrf2和OH-1蛋白的表达，清除氧自由基，抑制脂质过氧化而达到保护神经细胞，减轻神经细胞凋亡的作用。本研究结果显示，观察组术后2周IL-18、TNF-α、MDA、SOD水平均显著优于对照组，这说明依达拉奉可更有效减轻颅内动脉瘤术后患者的炎症反应和氧化应激损伤，这可能是依达拉奉治疗后患者认知功能更好的重要机制。颅内动脉瘤局部的血管壁遭到破坏，血管内皮功能损伤，在机械压力及各种炎症细胞因子的作用下，超氧化物、过氧化氢在动脉血管内生成，进而产生过量自由基，对神经组织产生氧化应激损伤[12]。同时，颅内动脉瘤手术对血管局部血流动力学的影响，手术操作对血管的损伤，均可诱导炎症损伤及氧化应激损伤，加重术后的神经细胞水肿、凋亡等病变[13]。IL-18、TNF-α均参与机体的免疫调节及炎症反应，其中IL-18的水平可反映血管损伤的严重程度[14-15]。相关研究也证实，抑制TNF-α等炎症因子的释放可对认知障碍有改善作用[16]。在本研究中，两组术后并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与本研究所纳入的病例数量较少有关。其中，脑血管痉挛是颅内动脉瘤术后的常见并发症，其发生机制与血管内皮功能损伤、炎症反应有关。本研究观察组术后无并发脑血管痉挛病例，这主要与依达拉奉有效减轻术后炎症反应和氧化应激损伤，保护血管内皮功能有关。

综上所述，依达拉奉可减轻颅内动脉瘤术后患者的炎症反应和氧化应激损伤，保护神经功能，改善患者的术后认知功能。