5岁以下呼吸系统疾病患儿高流量鼻导管氧疗有效性和安全性的贝叶斯Meta分析

林茜，白永琪，李晓琴，刘勤

(西南医科大学附属医院 儿科，四川 泸州 646000)

高流量鼻导管氧疗(high-flow nasal cannula，HFNC)是一种新型无创呼吸支持模式，通过柔软舒适的双短鼻塞导管向患儿提供相对恒定的、可调控氧浓度(1%～100%)、温度(34～37℃)、100%相对湿度输送高流量(5～50 L/min)的空氧混合气体。HFNC作为一种相对安全有效的无创通气方法，近十年，在儿童住院患者中的应用逐渐增加。目前儿童使用HFNC的氧疗标准、临床应用的适应证及禁忌证尚无共识，随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)和回顾性研究结果间存在矛盾与争议[1-2]。本研究使用Meta分析方法对不同疾病及临床环境下使用HFNC的有效性与安全性进行综合评价，以期为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 采用主题词与自由词相结合的方式计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库，检索时间均从建库至2020年8月10日，同时手工检索追溯纳入文献及综述的参考文献。英文检索词包括：“infant”“child”“minors”“pediatrics”“high flow nasal cannula”“HFNC”“humidified oxygen”“high-flow therapy”“treatment failure”“intubation”“death”“nasal injury”“pneumothorax”“air leak syndrome”“duration of stay in hospital”“duration of stay in ICU”“duration of oxygen therapy”等；中文检索词包括“儿科”“儿童”“患儿”“幼儿”“小儿”“高流量”“治疗失败”“气管插管”“死亡”“ 鼻损伤”“ 气漏综合征”“总住院时间”“ICU住院时间”“用氧时间”。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)。(2)研究对象：临床确诊为肺炎伴低氧血症、毛细支气管炎的患儿，年龄29 d至5岁。(3)干预措施：对照组接受常规氧疗或经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)，其中常规氧疗包括鼻导管、面罩、文丘里面罩吸氧；试验组接受HFNC。(4)结局指标：主要指标有治疗失败率、插管率，其中治疗失败是指有下列情况之一[3]：治疗72 h内血气分析显示动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)>60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，pH<7.20；严重或反复性呼吸暂停；吸入氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2)≥0.4；试验组使用HFNC后不能维持治疗，需要升级呼吸支持使用nCPAP或气管插管进行机械通气；对照组使用nCPAP后不能维持治疗，升级为有创机械通气。插管率是指患儿插管成功占该组的比例[4]。次要指标有住院病死率、鼻损伤发生率、气漏综合征发生率、总住院时间、ICU住院时间、用氧时间，其中气漏综合征是气胸、皮下气肿、纵隔气肿、间质性肺气肿、心包积气、血管内积气、气腹的统称；鼻损伤是指无创通气的鼻塞或者鼻罩造成的鼻部局部的压力性损伤，表现为鼻外形改变(如朝天鼻)、鼻黏膜出血及溃疡、鼻腔不对称、皮肤溃疡等。

1.2.2 排除标准 非中、英文文献或无全文的文献；原始数据不完整，且联系作者未回复，无法提取利用的研究；重复发表的文献。

1.3 文献筛选和数据提取 根据纳入和排除标准由2名评价员独立筛选文献、提取数据，有分歧时讨论解决或第三人确认。资料提取内容包括：第一作者、出版年份、研究国家；研究设计类型和RCT偏倚风险评价；研究对象的样本量、分组、基线资料、干预措施；结局指标等。

1.4 文献质量评价 由2名研究者按照Cochrane协作网工作手册推荐的RCT的偏倚风险评估工具[5]进行独立评价。如果研究偏倚风险较低，则质量等级为A；如果偏倚风险为中度，则质量等级为B；如果偏倚风险高，则质量等级为C。意见不统一时与第三位研究者讨论和协商解决意见分歧。

1.5 统计学处理 二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应指标，由于本研究纳入Meta分析的单个研究中有1个或2个臂的事件发生数为0(分别称为单零研究和双零研究)，因此运用Stata 16.0软件进行贝叶斯Meta分析[6]。连续性变量采用均数差(mean difference,MD)为效应指标，运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。各效应量均以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。文献异质性的判断采用χ2检验(检验水准α= 0.01)。P>0.1、I2≤50%时，采用固定效应模型合并；P≤0.1、I2>50%时，采用随机效应模型合并。采用马尔科夫链蒙特卡罗法模拟参数的后检验分布，设置退火次数5000，迭代5000次，结果作为参数后检验分布的估计值。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索共获取文献1269篇，经逐层筛选最终纳入11篇RCT文献[3,7-16]，英文文献8篇，中文文献3篇,发表时间为2015-2020年。共有4篇RCT[3,8-9,12]对HFNC与常规吸氧进行了比较，5篇RCT[10-11,13-14,16]对HFNC与nCPAP进行了比较，2篇RCT[7,15]对HFNC与常规吸氧和nCPAP进行了比较。

2.2 纳入研究的一般情况和质量评价 纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗失败率 6篇RCT[3,7-9,12,15]报告了HFNC组和常规氧疗组治疗失败发生情况，治疗失败率分别为11.5%(118/1028) 和24.7%(249/1010)，异质性检验(I2=7%，P=0.37)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示HFNC组治疗失败率低于常规氧疗组，两组差异有统计学意义(OR=0.36，95%CI:0.24～0.53，P<0.001)。

6篇RCT[7,10-11,13,15-16]报告了HFNC组与nCPAP 组的治疗失败率，异质性检验(I2=0%，P=0.76)，以固定效应模型合并，治疗失败率分别为23%(57/248) 和15.6%(40/257)，贝叶斯Meta分析结果显示， HFNC组治疗失败率高于nCPAP组，两组差异有统计学意义(OR=1.70，95%CI:1.05～2.76，P=0.032)。

2.3.2 插管率 5篇RCT[3,7-9,12]报告了HFNC组和常规氧疗组插管发生情况，插管率分别为2.3%(23/998)和2.2%(22/980)，异质性检验(I2=0%，P=0.40)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义(OR=0.95，95%CI:0.50～1.77，P=0.86)。

5篇RCT[7,10-11,14,16]报告了HFNC组与nCPAP组的插管率，插管率分别为7.6%(17/224)和5.5%(12/218)，异质性检验(I2=0%，P=0.63)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示(OR=1.37，95%CI:0.68～2.75，P=0.37)，两组差异无统计学意义。

2.3.3 住院病死率 4篇RCT[3,7,9,12]报告了HFNC组和常规氧疗组住院病死发生情况，住院病死率均为分别为9.6%(10/968) 和9.5%(10/950)，贝叶斯Meta分析结果显示，两组住院病死率差异无统计学意义(OR=0.83，95%CI:0.32～2.12，P=0.69)。3篇RCT[7,10,16]报告了HFNC组与nCPAP组的住院病死率，住院病死率分别为6.1%(11/181)和2.3%(4/171),异质性检验(I2=0%，P=0.52)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示，两组住院病死率差异无统计学意义(OR=2.93，95%CI:0.88～9.76，P=0.08)。

2.3.4 鼻损伤发生率 4篇RCT[10-11,14,16]报告了HFNC组与nCPAP组的鼻损伤发生情况，鼻损伤发生率分别为5.2%(7/134) 和17%(23/135)，异质性检验(I2=0%，P=0.73)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示，HFNC组鼻损伤发生率低于nCPAP组，两组差异有统计学意义(OR=0.26，95%CI:0.10～0.65，P=0.004)。

2.3.5 气漏综合征发生率 3篇RCT[3,9,15]报告了HFNC组和常规氧疗组气漏综合征发生情况，气漏综合征发生率分别为0.1%(1/870) 和0.1%(1/864)，贝叶斯Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义(OR=0.99，95%CI:0.06～15.88，P=0.99)；4篇RCT[10-11,15-16]报告了HFNC组与nCPAP 组的气漏综合征发生率，气漏综合征发生率分别为0.6%(1/147)和5.3%(8/150)，异质性检验(I2=0%，P=0.45)，以固定效应模型合并，贝叶斯Meta分析结果显示，两组气漏综合征发生率差异无统计学意义(OR=0.25，95%CI:0.05～1.38，P=0.11)。

2.3.6 总住院时间 4篇RCT[3,7,9,15]提供了HFNC组与常规吸氧组对患儿总住院时间的影响，各研究中存在较大异质性(I2=88%)，剔除相关研究[15]后，异质性减小(I2=43%)，固定效应模型分析显示差异仍无统计学意义(MD=0.11，95%CI:-0.11～0.32，P=0.32]，Meta分析结果稳定。3篇RCT[7,15-16]提供了HFNC组与nCPAP组的总住院时间，异质性检验(I2=0%，P=0.58)，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，两组比较差异无统计学意义(MD=0.30，95%CI:-0.40～1.00，P=0.40)。见图1。

图1 HFNC与常规氧疗/nCPAP对总住院时间影响比较的Meta分析

2.3.7 ICU住院时间 仅有1篇 RCT[3]提供了HFNC组与常规吸氧组的ICU住院时间，HFNC组2.63 h，常规吸氧组2.72 h，两组比较差异无统计学意义(P=0.39)。3篇RCT[10-11,16]提供了HFNC组与nCPAP 组的ICU住院时间，异质性检验(I2=0%，P=0.76)，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，两组比较差异无统计学意义(MD=-0.06，95%CI:-0.78～0.66，P=0.87)，见图2。

图2 HFNC与nCPAP对ICU住院时间影响比较的Meta分析

2.3.8 用氧时间 3篇RCT[3,7,9]提供了HFNC组与常规吸氧组的用氧时间，各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效应模型分析，结果显示，两组比较差异无统计学意义(MD=-0.01，95%CI:-0.20～0.17，P=0.88)。5篇RCT[7,10-11,14,16]提供了HFNC组与nCPAP组的用氧时间，各研究间存在轻度异质性(I2=25%，P=0.25)，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，两组比较差异无统计学意义(MD=-0.09，95%CI:-0.27～0.09，P=0.33)。见图3。

图3 HFNC与常规氧疗/nCPAP对用氧时间影响比较的Meta分析

3 讨论

3.1 HFNC可作为轻中度呼吸系统疾病患儿的呼吸支持措施 本次Meta分析结果显示，在<5岁肺炎伴轻度低氧血症、轻中度毛细支气管炎的患儿中，与常规氧疗比较，HFNC能有效降低治疗失败率而不影响住院病死率及并发症发生的风险，与Luo等[17]和Lin等[18]的系统综述的结论分析一致。这表明HFNC的安全性与疗效较好，其原因可能是 HFNC能产生呼气末正压(positive end-expiratory pressure,PEEP)效应[19]，改善患儿的氧合和提高二氧化碳清除率[20]，提高患儿的舒适度、依从性[21]。一项纳入153例轻、中度呼吸衰竭儿童的前瞻性研究显示，初始使用HFNC能显著改善呼吸困难的症状，可以作为其呼吸支持的措施[22]。

3.2 HFNC对重症患儿的临床应用有效证据不足 本研究Meta分析结果显示，在<5岁重症肺炎伴呼吸衰竭、重度毛细支气管炎的患儿中，与nCPAP比较，HFNC可降低鼻损伤发生风险，但未在插管率、气漏综合征发生率、住院病死率、总住院时间、ICU住院时间及用氧时间方面并未体现出明显优势，且增加治疗失败的风险，原因可能是HFNC所产生的PEEP不如nCPAP稳定[23]。HFNC产生的呼吸道压力变化，取决于流量的设定，鼻塞导管和患儿鼻孔的尺寸、体重及张口程度[24-25]，而患儿张嘴时，HFNC产生的PEEP减少了约50%，在不同的疾病状态下，患者的吸气流量可能会随呼吸而改变[25]。相关研究[26]显示，HFNC不能显著改善重度毛细支气管炎患儿PaCO2、PaO2、SpO2[18]，并且nCPAP在降低呼吸频率和FiO2方面优于HFNC，表明对于有高碳酸血症的毛细支气管炎患儿，HFNC在快速改善呼吸模式和解除呼吸肌负荷方面不如nCPAP有效[10]。研究[10]报道，鼻塞不耐受是nCPAP组治疗失败的主要原因，但HFNC组呼吸窘迫症状恶化更为频繁。此外，一项纳入137名重症患儿的回顾性研究[27]观察到，nCPAP组的治疗成功率更高。本次纳入研究[7,13-14,16]发现在治疗重症肺炎和重度毛细支气管炎患儿时，nCPAP治疗效果优于HFNC。Sarkar等[11]研究的纳入对象排除了病情较重的儿童，而Milesi等[10]排除了急需插管或经放射科医生证实的肺不张的儿童，提示HFNC不适用于病情较重的患儿。

3.3 研究局限性 本Meta分析的局限性：纳入文献中有3篇[7,10,16]研究对象包括早产儿，可能会造成结果的偏倚，但早产儿只占很小的比例(18%)；纳入对照组的呼吸支持治疗包括nCPAP、鼻导管吸氧法和面罩吸氧法，给氧方式及流量不一致，可能存在结果偏倚；此次纳入文献中比较HFNC和nCPAP的样本量较少，可能影响结论的可靠性；无法明确各研究间HFNC的最佳流量，缺乏足够的数据来探讨相关的亚组效应，目前尚需高质量的证据来定义HFNC的最佳流量。