妊娠期良性甲状腺疾病：最新进展

次旦卓嘎

（西藏自治区人民医院内三科，西藏 拉萨 580000）

甲状腺疾病是除糖尿病以外妊娠期最常见的内分泌紊乱。流行背景显示原发性甲状腺功能减退症在碘充足地区发病率为1%～2%；女性比男性多10倍；亚临床甲状腺功能减退定义为促甲状腺激素（TSH）水平升高而甲状腺激素水平正常，女性中发病率为8%，同样甲状腺功能亢进症发病率在女性中为0.5%～2%，在碘充足地区女性比男性更常见，是男性的10倍。亚临床甲状腺功能亢进症定义为血清TSH 水平低而甲状腺激素水平正常，排除下丘脑和垂体疾病、非甲状腺疾病及药物抑制TSH 分泌情况下，人群发病率为3%.本文中将探讨甲状腺疾病与妊娠之间的相互作用，妊娠期和产后期间不同甲状腺功能状态管理证据的演变，特别强调这一领域现有的指南。

笔者对文献进行了重点回顾和探讨，搜索了Med⁃line，PubMed（www.pubmed.gov）和Google Scholar（www.scholar.google.com）上发表的文献，广泛结合医学主题词（MESH），入选标准为1960 年—2015 年英语检索到的文献，不管采用哪一时间段，都倾向于荟萃分析、系统评价、随机对照实验（RCTs）和前摘性流行病学研究。如果适用，回顾性、非随机研究和病例报告也包括在内。

1 甲状腺功能减退症

1.1 临床甲状腺功能减退症

临床甲状腺功能能减退症定义为血清TSH 水平增加（高于妊娠期特定范围），伴有FT4 低于参考范围；只有美国甲状腺协会（ATA）将TSH 10mu/L（不管FT4 水平）作为诊断标准。孕妇发病率为0.3%～0.5%.通常在妊娠前存在且妊娠期发展，最常见于慢性自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎），也可见于甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌术后或放射碘治疗后。

各种研究表明，未经治疗的甲状腺功能减退症孕妇其产科并发症发生率增加（表1），包括早产、低出生体重儿（主要是与早产有关）、围产期死亡、妊娠高血压、先兆子痫、胎盘早剥、贫血和产后出血［8］。

甲状腺功能减退症与智力损伤及神经心理学发展有关［9］，诊断甲状腺功能减退症后应该立即给予左甲状腺素钠替代治疗，达到妊娠期特定TSH 参考范围［8，9］。多数既往有甲状腺功能减退症的孕妇需要在妊娠4～8 周之内将左甲状腺素钠服用剂量在原有基础上增加25%～50%，到妊娠16 周剂量达到稳定状态［8，9，11］，这种剂量的增加应该在确认停经或早孕实验阳性时立即给予，也可以将7 片/周的量增加到9 片/周［8，12］。左甲状腺素钠需求高峰通常是从孕16～20 周直至分娩。

表1 与母体甲状腺功能障碍相关的胎儿和孕妇不良结局

1.2 亚临床甲状腺功能减退症

亚临床甲状腺功能减退症定义为升高的TSH 水平（TSH2.5-10.0mU/L），游离甲状腺素水平正常。妊娠妇女中发病率为0.25%～2.5%［3，5］，尽管在一些研究中由于使用的定义和研究人群之间的差异导致流行率可能更高。妊娠期亚临床甲状腺功能减退症与高血压、先兆子痫、胎盘早剥、胎膜早破、早产、新生儿死亡、妊娠糖尿病等风险增加显著相关［4，8］。在碘充足人群的前摘性研究中已证实TSH 大于正常值有流产风险，但在正常范围内没有［7］。在某些研究中报道有后代神经发育受损［1，5］，但是这些证据不一致［5］。仅在Lazarus等的干预性研究中，妊娠妇女被分为筛选组和对照组；前者有血液样本立即进行甲状腺功能测试（TFTs），亚临床甲状腺功能减退症患者给予左甲状腺素钠治疗；后者在妊娠结束后分析甲状腺功能（TFTs）［6］，两组中的孩子在三岁时进行神经心理学的评估两组没有差异［8］。然而这项研究被批评的事实是在妊娠相对晚期添加了甲状腺素（平均孕13周），此外应该意识到三岁时没有影响并不意味在以后的生命阶段没有影响。同样在一项尚未出版的大型多中心随机双盲对照实验中，在妊娠（平均孕17周）亚临床甲状腺功能减退症妇女中应用左甲状腺素钠治疗，其后代在三岁和五岁时进行智商测试没有差异［8］。尚缺乏亚临床甲状腺功能减退症在三岁以下儿童中影响的研究［9］。

根据研究结果美国甲状腺学会（ATA）建议亚临床甲状腺功能减退症伴有甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高妇女应该给予左甲状腺素钠治疗［8］，但对于TPOAb 阴性的亚临床甲状腺功能减退症妇女是否建议或阻止左甲状腺素钠治疗数据有限。Negro 等人进行的有关的随机对照实验中，甲状腺功能正常TPOAb阳性妊娠妇女接受左甲状腺素钠治疗后，流产、早产发生率明确显示有显著统计学降低，同时可减少FT4有下降趋势以及TSH 纵向增高的妊娠妇女［10］。尽管所有入组妇女平均孕10 周左右开始给予左甲状腺素钠治疗，而其中1 例孕12 周时发生流产，所以甲状腺素治疗是否确实影响妊娠结局还是一个问题。此外这些研究是在意大利南部进行，有一些是碘缺乏地区，所以这项调查结果不能推测到其他人群中。欧洲甲状病协会和内分泌学会推荐在所有亚临床甲状腺功能减退症妇女中无论TPOAb是否为阳性，均应给予左甲状腺素钠替代治疗，认为治疗的益处远超过潜在不利因素［9，7］。内分泌学家用左甲状腺素钠治疗这类妇女使TSH 达到妊娠特定范围是普遍共识［10］。然而最近荷兰的一项大规模基于人群的前瞻性研究对这种做法提出质疑，因为研究揭示了孕早期母亲甲状腺功能与儿童智商（6 岁）和脑部形态MRI（8 岁）之间的关系；FT4 增高或者降低均与智商降低、脑灰质和皮层体积降低相关［8］。因此，作者建议亚临床甲状腺功能减退症慎用左甲状腺素钠，因为这样通常导致FT4水平高于正常值［2］，但这项研究没有具体看亚临床甲状腺功能减退症给予左甲状腺素钠治疗的效果，所以在这项研究中观察亚临床甲状腺功能减退症给予左甲状腺素钠治疗以对抗并发症的证据普遍缺乏。部分调查人员就此话题现有的规范观点发布了一则立场声明，一致认为目前对这种妊娠病理治疗还没有很好的立场来建议或反对，有必要进行进一步随机对照试验来指导实践［4］。

2 甲状腺功能亢进症

2.1 Graves病

Graves 病（自身免疫性甲亢）是最常见（占85%）引起原发性甲状腺功能亢进症的疾病［9，10］；单发或多结节毒症及人为甲状腺毒症非常少见。这种疾病通常在妊娠前三个月会恶化，其后会有改善，分娩后又复发［4，6］。在妊娠和产褥期与其他自身免疫性疾病具有相同的模式，所以通常丙基硫氧嘧啶的剂量在妊娠前三个月后会减少。Graves 病与妊娠甲状腺毒症的鉴别是通过Graves 病的临床表现，如典型甲状腺肿、眼病和胫前粘液水肿、TSH 受体抗体（TRAb）阳性、可能两种情况都会出现TPOAb 阳性。Graves 病甲亢时甲状腺超声可能显示腺体增大和典型血流增加，但是与妊娠甲状腺毒症没有绝对的区分特征［5］，所以通常也不是必须的。在妊娠期禁忌放射性同位素扫描。

甲状腺功能亢进症治疗不充分与早产、宫内发育不良、先兆子痫、胎儿死亡风险增加有关［6］；报道最多的是胎儿畸形［5，7，8］，但不是所有研究都有报道［9］。由Yoshihara等人进行的后一项研究，把接受抗甲状腺药物（ATD）治疗的患者排除在分析之外可能导致了这种差异［9］，因此可以想象轻度的Graves 病与先天畸形无关。鉴于不良的胎儿结果（表2），在甲状腺功能亢进症妇女中应提供生长调查；胎儿没有心动过速（＜160 次/分）也必须在每次产前检查中记录在案［6］。治疗甲状腺功能亢进症的目标是维持母体FT4 水平在正常或轻微高于妊娠头三个月上线或化验特定参考范围上线，或者是妊娠期维持总T3 和总T4 水平在正常高线或轻度高于正常参考范围，或者是妊娠中晚期在非妊娠妇女正常参考范围上限［7］。TSH低于妊娠参考范围是可以接受的，因为TSH 水平可能误导性低，并因此导致过度治疗。

表2 比较目前有关妊娠期甲状腺疾病管理指南建议

表2 （续）

2.2 妊娠期Graves病的治疗

Graves 病或毒性结节性甲状腺功能亢进症推荐使用ATD 治疗（图2）。妊娠期禁忌放射性碘治疗。在胎儿的甲状腺体形成后（即在妊娠大约10 周后）给予母体放射性碘治疗可导致胎儿甲状腺功能减退，并可能与后代注意力缺失症和形象记忆损害有关［7］。此外，对非妊娠妇女给予放射性碘治疗后，应至少避孕6个月。

2.3 妊娠期亚临床甲状腺功能亢进症的治疗

亚临床甲状腺功能亢进症（TSH 减低，FT3 和FT4正常）应该避免药物治疗，要考虑是否为正常变异（由于高水平hCG）或者非甲状腺疾病。在一项大规模研究中入组的25765 例单胎产妇筛查甲状腺功能，亚临床甲状腺功能亢进症（1.7%）与不良妊娠和新生儿结局无相关性，而且妊娠高血压风险显著降低（非严重的先兆子痫）［5］，虽然原因不清，也不排除偶然性（表2）。

3 自身免疫性甲状腺疾病

3.1 母体TSH受体抗体

随着妊娠进展TSH 滴度降低，由于母体TRAb 刺激引起胎儿甲状腺功能亢进症是罕见的，据报道4000～40000 妊娠妇女中有1 例［9］。建议在妊娠20～26周检查TRAb，尽管胎儿Graves 病早在妊娠18 周就有报道［7］。TRAb 滴度比正常水平高2～3 倍和接受ATD治疗的妇女应该进行甲状腺功能检查且于妊娠20 周时进行胎儿甲状腺解剖学超声形态检查，之后每隔4～6 周重复检查一次［6］。提示胎儿甲状腺功能障碍的特征包括甲状腺肿、生长迟缓、水肿、心动过速或心力衰竭［8］。可用的临床和超声检查数据仍不确定胎儿甲状腺疾病时，采集胎儿脐带血应作为最后的手段，只有这样的侵入性测试有可能改变管理，这种手段本身极少增加流产风险。如果存在危及妊娠的胎儿甲状腺功能亢进症，母亲应该服用ATD 以抑制胎儿甲状腺。这是在妊娠期同时应用ATD和左甲状腺素钠（阻断和替代）唯一潜在适应症。

3.2 母体甲状腺过氧化物酶抗体

育龄妇女TPOAb 阳性率为6%～20%［12］；TPOAb 阳性与羊水过多［11］、胎膜早破、低出生体重［9］、早产等密切相关，即使在甲状腺功能正常、碘充足的人群中甲状腺自身免疫病也与流产风险增加有关［4］。甲状腺自身免疫性疾病与亚临床甲状腺功能减退症有协同作用，与妊娠早期正常女性相比总体发生流产风险增加［4］。在一项病例对照和列队研究的荟萃分析中报道，TPOAb 增高妇女自然流产发生风险增加2～4 倍、不孕风险增加＞3 倍、早产风险增加2 倍［11］。另一项研究报道孕早期TPOAb 阳性妇女给予左甲状腺素钠治疗可降低流产率［5］，但如前所述这些研究样本量很小且左甲状腺素起始治疗时间晚。对妊娠早期甲状腺功能正常妇女、散发及复发流产、体外受精妇女中筛查甲状腺抗体及进行左甲状腺钠治疗，目前都没有足够证据来支持或反对。内分泌学会做了部分严厉声明，在以上情况不推荐筛查抗体及甲状腺素治疗［8］（表2）。

4 结论

早期诊断和处理妊娠期甲状腺功能异常对避免产妇和胎儿不良结局至关重要。临床甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症应该给予适当的治疗，亚临床甲状腺功能减退症通常用左甲状腺素钠治疗，虽然没有明确证据证明能够改善产妇和胎儿的结局；亚临床甲亢通常不需要治疗，需要排除非甲状腺疾病和妊娠甲状腺毒症的可能性。对甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性者的观察性研究中，虽然已证实对产妇和胎儿有不利影响，但迄今没有足够的数据证明补充甲状腺激素可以改善此结局。因此，需要进一步随机对照实验来观察甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺疾病、亚临床甲状腺功能减退症、单纯低甲状腺素血症的妊娠妇女药物治疗的作用。现有的实践指南提供了安全框架，各种指南之间有相似之处也有不同之处，证明我们目前对妊娠甲状腺疾病的认识存在差距。