依那普利叶酸片对H型高血压患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平的影响

李学云，郭敏芳

（1.大同市第五人民医院，山西 大同 037009；2.山西大同大学医学院，山西 大同 037009）

0 引言

随着我国心脑血管疾病发生率的增加，抽烟、糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖等可以控制的心虚管疾病高危因素在诱发动脉粥样硬化方面的作用在临床上受到关注度也越来越强。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，作为L-蛋氨酸合成的前体与叶酸和维生素B的代谢密切相关[1]。由于高半胱氨酸对血管内皮细胞功能、脂质代谢和血管内氧化应激具有不利影响，因此自1969年以来，高Hcy血症已被调整为心血管疾病的独立危险因素[2]。H型高血压主要是指伴有血清同型半胱氨酸升高的原发性高血压患者，患者的Hcy水平不低于10 μmol/L；同时，患者血清Hcy浓度≥10 μmol/L是临床对高血压危险分层的重要指标[3]。有文献研究指出，机体血清Hcy水平的升高和冠心病发展的严重程度之间有紧密的联系，且在心血管疾病的发展和发展的预测中具有重要的指导意义[4]。补充叶酸，维生素B6和维生素B12是降低血清Hcy水平的适当方法，因为这些维生素是Hcy代谢所必需的[5]。基于此，本研究比较依那普利叶酸片和依那普利片治疗对H型高血压患者血压、血清Hcy、UA和hs-CRP水平的影响，为临床上依那普利叶酸片治疗H型高血压提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选择98例于2018年5月至2019年12月在大同市第五人民医院心内科门诊就诊的H型高血压患者，其中男68例，女30例，平均年龄为（56.15±1.50）岁。入选标准：符合2018年《中国高血压防治指南修订版》[6]的相关规定：①收缩压（SBP）：140～180 mmHg，舒张压（DBP）：90～120 mmHg；②没有严重的意识和认知障碍；③空腹血清Hcy≥10 μmol/L。排除标准：①排除继发性高血压；②出血性中风，短暂性脑缺血发作，帕金森氏病，后循环缺血，癫痫，蛛网膜下腔出血，近期手术，创伤或急性感染以及其他严重的心，肺，肝，肾疾病或恶性肿瘤；③对依那普利片和依那普利叶酸片过敏者。

1.2 药品。马来酸依那普利片（每片10 mg），扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批号：16072411，批准文号：国药准字H32026567；马来酸依那普利叶酸片（每片10 mg），深圳奥萨制药有限公司，批号：20180409，批准文号：国药准字 H20103723。

1.3 分组和治疗方法。98例患者随机分为两组，对照组48例，男32例，女16例，平均年龄（57.61±2.11）岁，用马来酸依那普利片治疗，清晨口服，每天10 mg，一天一次；实验组48例，男38例，女10例，平均年龄（54.96±2.08）岁，用依那普利叶酸片治疗，清晨口服，每天10mg，一天一次。两组治疗均持续6个月。

1.4 血压测量。患者至少静坐休息5～10 min，用标准的水银柱血压计测量右上臂血压，间隔1 min连续测2次，取两次平均值。若2次测量的血压读数≥5 mmHg，则相隔5 ～10 min后再测量1～2次，最后取3～4次的平均值。

1.5 血清Hcy、UA和hs-CRP水平的检测。两组患者分别取治疗前和治疗后清晨空腹状态下静脉血3～5 mL，离心后分离血清，然后采用全自动生化分析仪测量血清Hcy、UA和hs-CRP水平。

2 结果

2.1 两组患者血压水平比较。治疗前，两组患者收缩压和舒张压比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者收缩压和舒张压均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组治疗后的收缩压、舒张压均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者血压水平比较（）

表1 两组患者血压水平比较（）

注：（1）治疗前与对照组比较，P＞0.05；（2）与治疗前比较，P＜0.05；（3）与对照组比较，P＜0.05。

分组 例数 收缩压（SBP） 舒张压（DBP）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 152.74±1.90 130.62±1.47（2） 91.85±1.72 83.59±1.79（2）实验组 48 151.42±2.67（1） 111.64±1.38（2）（3） 92.94±1.31（1） 77.41±1.87（2）（3）

2.2 两组患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比较。治疗前，两组患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组治疗后血清Hcy、UA和hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比较（）

表2 两组患者血清Hcy、UA和hs-CRP水平比较（）

注：治疗前与对照组比较，aP＞0.05；与治疗前比较，bP＜0.05；治疗后与对照组比较，cP＜0.05。

分组 例数 Hcy (μmol/L) UA (μmol/L) hs-CRP (mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 27.41±1.17 24.56±0.89b 372.25±9.18 351.32±9.44b 2.61±0.07 1.86±0.05b实验组 48 29.29±2.67a 21.71±0.92bc 393.2±8.87a 325.57±9.21bc 2.69±0.09a 1.58±0.06bc

3 讨论

同型半胱氨酸是人体中的甲硫氨酸进行正常代谢的中间产物，参与机体中的许多甲基化反应。如果人体中的同型半胱氨酸缺乏时，会导致相关的代谢性疾病的发生[7]。同型半胱氨酸在人体中的代谢主要有两种途径，即转硫途径和四氢叶酸还原酶途径。正常状态下，人体内的同型半胱氨酸的产生以及消除处于动态平衡状态，约50%的同型半胱氨酸在甲基四氢叶酸以及蛋氨酸合成酶的作用下，生成四氢叶酸以及蛋氨酸，四氢叶酸在四氢叶酸还原酶的作用下生成甲基四氢叶酸[8]；另外的同型半胱氨酸和丝氨酸在胱硫醚β合成酶的作用下生成胱硫醚，部分胱硫醚被裂解为半胱氨酸，最终转化为丙酮酸、硫酸以及水，也就是转硫途径。在转硫过程需要维生素B6；另一部分胱硫醚则生成同型丝氨酸。上述任一途径出现障碍均会导致同型半胱氨酸在体内大量剩余，而剩余的同型半胱氨酸则在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫内脂，导致其在机体内的代谢发生障碍。

中国目前有2.6亿高血压患者，其中Hcy升高的患者占75.5%，一些研究人员发现，高血压和高Hcy血症都是心脑血管疾病的危险因素，并且它们具有协同作用，因此，将血浆Hcy水平≥10 µmol/L的高血压定义为H型高血压[9]。目前，相关研究指出，Hcy和高血压的协同发生作用机制主要包括以下几种：①高Hcy可以通过氧化应激反应生成一些对血管内皮细胞有损伤或可以降低内源性一氧化氮酶活性的代谢产物，常见的有氧自由基以及羟自由基等，对机体的内皮功能产生损伤，或者导致一氧化氮的合成减少，进一步导致机体血压的升高[10]；②高Hcy浓度会在血管内皮细胞下大量聚集，进而导致血管壁细胞和蛋白成分发生异常，导致血管重构，降低血管弹性，增加血管阻力，导致血压升高；③内皮Hcy升高，会导致细胞内钙离子快速聚集，增强血管平滑肌的收缩功能，进而使血压升高。第四，高浓度Hcy水平可以促进血管平滑肌增殖分化，进而导致动脉壁增厚，使血管舒张能力下降，导致血压升高。有研究证明了HHcy血症可导致动脉粥样硬化的发展，例如氧化应激增加，内皮功能受损和脂质代谢改变，促进动脉粥样硬化斑块的形成以及增加血小板的粘附和血栓形成的诱导，此外，HHcy血症可以通过抑制内源性硫化氢的产生来激活或加重高血压而激活血管紧张素转化酶[11]。因此，高血压合并HHcy血症与正常血压下Hcy水平升高相比可增加早期颈动脉粥样硬化的程度。基于此，临床上针对H型高血压的治疗，在控制血压的基础上，还应调节Hcy水平。相关文献也报道，降低Hcy水平，可以降低H型高血压患者缺血性脑卒中不良预后的风险。当前，临床上对于H型高血压患者的治疗主要以常规降压联合补充叶酸片进行治疗，且临床研究显示，采用降压药联合也算治疗可以有效的降低患者Hcy水平，且可以有效的降低脑卒中的风险。

在常用的降压药中，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可改善肾脏功能并防止高UA血症的发展。然而，仅ACE抑制剂不足以控制血清高UA水平，特别是在已知HHcy血症患病率较高的中国高血压患者中。升高的Hcy和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）677T等位基因已与高UA相关联，另外，源自S-腺苷高半胱氨酸（Hcy前体）的腺苷是Hcy与UA代谢途径之间的联系。

先前的许多研究表明，高血压的病程伴随着局部和全身性炎症.有研究发现H型高血压患者血清hs-CRP水平升高，表明Hcy水平升高是H型高血压患者全身炎症反应的原因之一。诸多实验和临床证据显示，hs-CRP参与高血压的发生发展，高血压患者血清hs-CRP明显升高，而且随着血压的升高，血清hs-CRP水平也会随之升高。本研究结果显示，H型高血压患者血清hs-CRP水平高于正常值。

Hcy的代谢过程需要辅因子，包括维生素B12，维生素B6和叶酸，其缺乏会影响酶的活性和Hcy的代谢过程。先前有研究结果表明通过添加维生素B12，维生素B6和叶酸可以降低血清Hcy水平。依那普利是典型的ACEI类药物，主要是通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降血压的效果，该药物广泛用于原发性高血压和肾血管性高血压患者的治疗中。补充叶酸可以有效的降低机体内的Hcy水平，进而减少心血管疾病的发生率。H型高血压病患者在治疗期间不仅要考虑降血压，还要联合降低Hcy水平。依那普利叶酸片将叶酸和依那普利结合在一起的创新复合制剂，有助于全面预防和控制多种危险因素。它不仅降低了Hcy水平，而且有效地降低了血压水平。与依那普利片相比，依那普利叶酸片更能有效的降低血压和血清Hcy水平，而且能明显缩小颈总动脉内-中膜厚度和颈动脉斑块面积。与上述报道一致，本研究确定了依那普利叶酸片对H型高血压的独特治疗作用。本研究结果显示实验组和对照组患者治疗后血压和血清Hcy水平较治疗前均有所降低，且实验组的改善程度均优于对照组。本研究还表明，与对照组患者相比，接受依那普利叶酸片干预6个月后，患者血清UA和hs-CRP也显著降低，这表明依那普利叶酸片可以通过多重机制治疗H型高血压，和依那普利片相比，具有更有效、更稳定的治疗效果。