冠状动脉支架内再狭窄危险因素的分析

王敏敏，石宇杰，崔振双，韩运峰

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）治疗的重要手段，虽然支架不断更新换代及新型抗血小板的应用，支架内再狭窄（ISR）仍是CHD患者的长期预后的常见并发症[1]，其发生率可达5%～15%，是造成CHD患者出现不良心血管事件的重要原因。为预防ISR的发生、提高介入治疗的长期预后，本研究旨在探讨影响ISR的危险因素。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性、观察性研究，收集2010年1月1日至2019年10月1日于解放军总医院第一医学中心及第七医学中心成功行PCI和药物洗脱支架植入术后6～36个月行冠状动脉（冠脉）造影复查的CHD患者320例，其中男性247例，女性73例，平均年龄57.9±11.1岁，高血压患者199例，糖尿病患者91例。纳入标准：年龄≥18岁，且符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》冠心病诊断标准的患者；排除标准：先天性心脏病、风湿性心脏病、血液系统疾病、中重度慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能异常、感染性疾病、免疫功能障碍、精神疾病患者。所有患者均为汉族人。入选者均自愿签署知情同意书，并经过伦理委员会委员审批。

1.2 临床资料收集在复查冠脉造影时，收集并记录所有患者的基本临床资料，包括年龄、性别、体质指数，现病史、既往史（高血压、糖尿病病史）、用药史、家族史、吸烟史、饮酒史、随访时间。辅助检查：空腹血糖（fFBG）、血压、血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C反应蛋白（CRP）。根据冠脉造影复查的结果分为：再狭窄组（79例）和无再狭窄组（241例）。

1.3 三维重建定量（3D QCA）定量冠脉造影（CAG）评价粥样病变进展的方法是应用序列CAG来评价冠脉管腔狭窄变化情况。由于心脏血管是三维立体的，具有空间和时间的不均匀性。传统CAG是在二维平面上进行研究，由于投影角度有限，仅以某一个平面的血管狭窄度作为判断标准，存在较大偏差。基于荷兰莱顿大学医学中心与Medis公司研发一种新型冠脉造影的三维重建定量分析工作软件，可根据两幅大于25°以上造影图像，对靶病变血管实现三维重建，并自动分析靶病变的长度、直径、狭窄、斑块体积、推荐最佳的投照角度等参数值。根据3D QCA分析随访时ISR情况，本研究将直径狭窄率≥50%视为ISR[2]。

1.4 统计学处理所有数据采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。多变量统计分析用Cox回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线临床资料再狭窄组和无再狭窄组在随访时间、年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压及空腹血糖水平无明显差异。而再狭窄组支架长度（39.97±19.78）mm明显超过无再狭窄组（29.72±14.58）mm；再狭窄组支架的直径（3.08±0.63）mm明显低于无再狭窄组（3.16±0.46）mm，且差异均具有统计学意义（P＜0.001）。

表1 再狭窄组与无再狭窄组基线临床资料

2.2 随访前后血脂变化两组间TG、TC、LDL-C、HDL-C及随访前后对比、差值对比，两组间的差异均无统计学意义。提示血脂对ISR的形成无显著影响。

2.3 CRP对ISR的影响再狭窄组与无再狭窄组相比，再狭窄组CRP水平（1.35±1.84 mg/L）明显高于无再狭窄组（0.52±0.99 mg/L），其HR为1.53（1.26～1.85）；在校正了年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、血糖、血脂、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、CHD家族史、支架直径、支架长度后其HR为1.71（1.24～2.35），差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 再狭窄组及无再狭窄组血脂变化

表3 两组CRP与ISR的Cox回归风险分析

3 讨论

ISR的发生是一个复杂的病理过程，众多国内外研究均表明ISR发生的主要机制是血管内膜的增生反应[2]。当血管内皮细胞受损伤，完整性遭到破坏，血管下基质暴露，易于血栓形成，血栓机化后平滑肌细胞逐渐由动脉中层向内膜迁移，形成新生内膜细胞，由于支架的刺激，促进平滑肌细胞和内皮细胞过度增生，刺激血管内炎症反应，导致血管重塑，最终形成ISR[2-6]。当植入支架长度越长、直径越小，植入时需要的压力越大，对血管损伤越大[7-9]，血管下基质暴露越多，更容易形成血栓，导致血管内炎症反应越明显，最终形成ISR的风险越高。因此支架过长、直径越细，均是ISR发生的危险因素。

炎症反应贯穿在动脉粥样硬化的各个环节，其中CRP是炎症反应的重要标志物，其在动脉斑块中调节单核细胞聚集，激动补体，形成膜攻击复合物；并刺激内皮细胞，促进炎症因子表达，参与动脉粥样硬化的发生、发展全过程，是心血管疾病的致病因素[10]，也是动脉粥样硬化的重要预测因子。在ISR形成过程中，炎症反应也发挥着重要作用。支架内炎症反应与植入支架的动脉损伤程度呈正相关，也与新生内膜的厚度呈正相关，内膜增生越厚，支架内再狭窄程度越重[11]。CRP作为一种常见的炎性标志物，可以敏感的反应炎症状态。众多研究表明CRP是ISR的独立危险因素[12]。本研究发现，患者血清中CRP的浓度与ISR的发生呈正相关，经Cox回归风险分析，去除掉支架直径、支架长度等混杂因素后，CRP与ISR的发生仍呈正相关，因此CRP不仅是动脉硬化的危险因素，也是ISR形成的危险因素，是PCI支架植入术后发生ISR的独立预测因子。

糖尿病被视为冠心病的等危症。近年来通过对糖尿病的研究发现糖尿病患者较非糖尿病患者多支病变的发生率更高，且冠脉病变更严重。但糖尿病与ISR的相关性仍有争议，有研究显示糖尿病病史与ISR的发生无相关性[13]，而糖尿病长期血糖控制欠佳与ISR的发生有关[14,15]。高血糖会导致氧化应激反应的发生，此外高血糖的细胞毒性造成血管内皮损伤，诱发炎症反应，导致ISR的发生。本研究也显示ISR的发生与糖尿病病史无明显相关性，但两组间空腹血糖水平的差别无统计学意义，该结果可能与再次复查冠脉造影的患者均对自身疾病的重视程度较高有关，更注重对血糖的控制，也可能是本研究血糖监测数据不充分、缺乏对血糖状态的检测情况所致。杨蕾等[12]研究也显示餐后2 h血糖水平对ISR的发生较空腹血糖相关性更明显。因此糖尿病合并冠心病的患者要严格控制血糖。

众所周知，LDL-C是心血管疾病的一个重要危险因素，根据2016年欧洲血脂管理指南[16]，建议心血管风险高危患者LDL-C降至2.6 mmol/L以下，心血管风险极高危的患者，建议将LDL-C降至1.8 mmol/L以下。2019版ESC/EAC血脂管理指南[17]对LDL-C控制要求更为严格，建议极高危患者LDL-C降至1.4 mmol/L以下或较基线降低≥50%，甚至更低。近年来随着冠心病患者血脂管理地位的提升，对已行PCI支架植入术的患者，LDL-C的管理也愈渐严格。同时大量研究[18-20]也表明LDL-C控制欠佳是ISR的危险因素。而本研究并未证实两者间的相关性，可能与该研究样本量少有关，也可能因近年来对血脂的严格要求，患者血脂达标率普遍升高有关。目前来看，PCI后患者为防止犯罪血管及非犯罪血管冠脉狭窄的发生，建议LDL-C降至1.8 mmol/l以下或降低50%以上，甚至1.4 mmol/l以下。

综上，冠脉支架越长、支架直径越小，发生ISR的风险越高，此类患者更需要关注ISR的发生，CRP也是ISR发生的独立危险因素，应密切关注，及时干预。此外，血脂中尤其是LDL-C也应该密切关注。