左旋氨氯地平夜间给药对非杓型高血压患者动态动脉硬化指数及尿微量白蛋白的影响

娄满，王宏业，高春燕，苏宁，胡晓英，英俊岐

高血压是导致心脑肾等多种疾病发生的危险因素，也是威胁人类生命健康的一种慢性心血管疾病[1]。调查研究显示[2]，我国＞18岁的居民高血压患病率约为25.2%，老年群体高达50%以上，且随着人们饮食生活习惯的改变，其发病率呈上升趋势，因此，有效防控高血压的发生十分重要。目前临床上按血压昼夜节律将高血压分为杓型、非杓型、超杓型、反杓型4类，其中正常血压昼夜节律有杓型，异常血压节律有非杓型、

超杓型、反杓型，此类患者血压昼夜节律异常，从而导致发生心脑血管事件、靶器官（如心、脑、肾等）损害风险增加[3]。现阶段，临床治疗常关注于血压数值变化，而缺乏关注药代动力学、血压昼夜节律，造成治疗高血压的残余风险存在，患者预后不佳，寻找合理的治疗方式尤为重要。动态动脉硬化指数（AASI）可用于监测动脉硬化程度，并与左心室肥厚、高血压导致的动脉硬化、尿微量白蛋白（MAU）、血栓栓塞事件紧密相关[4]。MAU是衡量高血压早期肾损害的敏感指标，也是衡量全身性血管内皮受损的重要标志[5]。替米沙坦、氢氯噻嗪、左旋氨氯地平是常用抗高血压药物，降压效果良好[6]。但现阶段临床上对于左旋氨氯地平在不同时点对非杓型高血压患者AASI及MAU的影响分析较少，故本研究就此展开探讨，以期为临床治疗提供可靠的数据支撑，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2018年7月～2019年12月于哈励逊国际和平医院收治的非杓型高血压患者200例，本研究已获批于我院伦理委员会。纳入标准：均符合《中国高血压防治指南2010》[7]中高血压的有关规定，即舒张压（DBP）≥90 mmHg和（或）收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；1级和2级原发性高血压；年龄45～70岁；根据动态血压监测符合非杓型高血压，即夜间DBP和（或）SBP较日间血压值下降≤10%；入组前患者均停药1～2周，并进行24 h动态血压监测；患者知情同意且签署同意书。排除标准：高血压病急、危重症和分级为重度高血压者；继发性高血压、心脏瓣膜病、左室肥厚、心肌病者；合并严重的心、肝、脑、肾和造血系统等严重疾病者；其他血压节律高血压者；对本研究所用药物过敏或不耐受者；夜间工作者；睡眠呼吸暂停综合征或精神疾病者；依从性差，不能配合治疗者。将入选患者按数表法随机分为对照组（n=100，晨时给药）和研究组（n=100，夜间给药）。

1.2 方法

1.2.1 治疗要求所有患者均需戒烟戒酒、适量运动、作息规律、饮食低盐低脂等。其中对照组患者同时给药，晨服替米沙坦片（浙江金立源药业有限公司生产，规格：20 mg，批号H20041252）20 mg，氢氯噻嗪片（山西云鹏制药有限公司生产，规格：10 mg，批号H20058629）10 mg，左旋氨氯地平片（施慧达药业集团有限公司生产，规格：2.5 mg，批号H19991083）2.5 mg，上述3种药物均1片/次，每日晨服一次；研究组患者不同时给药，方式如下：晨服替米沙坦20 mg、氢氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg。两组患者均连续治疗8周。

1.2.2 观察指标①所有患者均于治疗前后监测 24 h动态血压，采用无创动态血压监测仪（美国航空实验90217型）测量，患者左上臂采用袖带束缚，15～30 min休息后开始测量第一次血压，进行昼（6:00～22:00）夜（22:00～6:00）24 h监测，设定30 min自动测压1次，保持日常活动和工作，袖带充气时被测肢体需保持安静，24 h有效数据＞85%，每小时有效读数无缺漏。记录24 h平均SBP（24 hSBP）、24 h平均DBP（24 hDBP）、夜晚平均SBP（nSBP）、日间平均SBP（dSBP）、夜间平均DBP（nDBP）及日间平均DBP（dDBP）数值。②所有患者于治疗前后检测MAU，收集清晨3～5 ml第一次清洁中段尿，采用全自动生化分析仪（美国BECKMAN CX7型）测定尿肌酐水平，MAU水平检测采用颗粒增强免疫比浊法进行，计算MAU/肌酐比值（UACR）。MAU阳性为：女性UACR≥31 mg/g、男性UACR≥22 mg/g[8]。③所有患者治疗前后均测量AASI，方法如下：参照平均血压（由24 h动态监测获得），因变量为DBP，自变量为SBP进行线性回归分析，AASI=1-回归系数，其值与1越接近则动脉硬化程度越严重。④记录两组治疗后的血压晨峰现象检出率、晨峰血压、非杓型血压检出率、夜间收缩压下降率。⑤比较治疗期间出现的与药物有关的不良反应，如腹痛、胃肠功能紊乱、恶心、呕吐、头痛等。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 24.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s料）采表用示例，数两（组构间成均比数）的表比示较，采组用间t检比验较，采计用数χ资2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者年龄、性别构成比例、体质指数、病程和高血压分级比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 24 h动态血压参数比较治疗前两组24 h动态血压参数比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后两组24 hSBP、24 hDBP均低于治疗前（P＜0.05），但组间比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后两组nSBP、nDBP均较治疗前低，且研究组低于对照组，而两组dSBP、dDBP较治疗前高，且研究组高于对照组（P＜0.05），表2。

表2 治疗前后两组患者24 h动态血压参数比较（mmHg）

2.3 两组AASI、MAU比较治疗前两组AASI、MAU比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组AASI、MAU均低于治疗前，且研究组AASI、MAU较对照组低（P＜0.05），表3。

表3 两组的AASI、MAU比较

2.4 血压晨峰现象检出率、晨峰血压、非杓型血压检出率、夜间收缩压下降率比较研究组治疗后血压晨峰现象检出率、晨峰血压、非杓型血压检出率均低于对照组，而夜间收缩压下降率较对照组高（P＜0.05），表4。

表4 血压晨峰现象检出率、晨峰血压、非杓型血压检出率、夜间收缩压下降率比较

2.5 不良反应对照组治疗期间出现腹痛1例、胃肠功能紊乱3例、恶心呕吐2例、头痛3例，不良反应发生率为9.00%；研究组治疗期间出现腹痛1例、胃肠功能紊乱2例、恶心呕吐2例、头痛2例，不良反应发生率7.00%；两组不良反应发生率无差异（P=0.602）。

3 讨论

正常生理状态下，24 h内血压值呈现“昼高夜低”的杓型曲线变化，但若上述变化特征失去，则血压呈现非杓型改变，即为非杓型高血压[9]。血压晨峰现象是血压失去正常的昼夜节律后，血压由低转高的异常病理现象，其在非杓型高血压患者中较为常见[10]。患者在清晨6～8时极易出现血压晨峰现象，血压波动较大极易导致脑血管意外、动脉硬化等发生，因此，如何有效控制非杓型高血压患者血压水平是临床研究的热点。现阶段，临床上常采用钙离子拮抗剂、血管紧张素系统抑制剂、利尿剂来有效的控制血压，但不同的降压药物、不同的用药时间对血压昼夜节律会产生不同影响。

本研究结果显示，研究组nSBP、nDBP、血压晨峰现象检出率、晨峰血压、非杓型血压检出率均低于对照组，而dSBP、dDBP、夜间收缩压下降率较对照组高，说明左旋氨氯地平夜间给药可平稳、有效的降低非杓型高血压患者的24 h血压，降低夜间血压，改善晨峰血压现象，使血压节律保持平稳，波动较小。分析其原因为替米沙坦为血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药，半衰期较长，可达48 h，并可抑制RAAS系统的过度激活，使循环血液中血管紧张素含量降低，外周血管收缩抑制，从而进一步扩张血管，血流动力学明显改善；还可通过重塑心脏组织、阻断血管，并降低儿茶酚胺类活性物质的释放，从而调节神经-内分泌功能，控制血压波动，恢复血压昼夜节律[11]。氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂，早期可通过使循环血容量降低而发挥降压作用，后期通过使血管壁钠离子浓度减少而降压[12]。左旋氨氯地平在睡前服用可维持患者夜间血压的平稳，因为其为长效钙离子拮抗剂，谷峰比值高，口服吸收缓慢，可有效控制全天血压[13]。

研究表明[14]，非杓型高血压患者较杓型高血压患者而言，其左心室收缩及舒张功能、外周动脉僵硬度、左心室质量指数均显著增加，而对于非杓型血压节律的逆转可使心血管损害减轻，减少动脉粥样硬化的发生，并进一步减少心血管发病率和死亡率。AASI是反映动脉硬化的指标之一，具有操作简单易行的特点，并可独立预测心血管事件，评估靶器官损伤。曹滢等[15]研究表明，AASI水平与血压昼夜节律相关，并受夜间血压下降程度的影响。MAU可反映血管内皮功能受损及早期肾损害，是重要的衡量指标。已有研究表明[16]，MAU是心血管事件的独立预测指标，并与因高血压所致的靶器官损害如左心室肥厚、视网膜病变等密切相关。因此，临床上对该指标进行有效控制，可减少心血管疾病的发生风险。本研究结果显示，治疗后研究组AASI、MAU较对照组低，说明本研究通过与时间药理学理念相结合，通过采用左旋氨氯地平夜间给药治疗非杓型高血压患者，可明显改善AASI及MAU水平，减轻血管内皮功能损害，进一步减少心血管事件的发生。分析其原因为本研究与高血压时间治疗学相结合，左旋氨氯地平在睡前给药，且不增加药物剂量，即可显著降低夜间血压，对维持血压昼夜节律正常有利，从而调节MAU水平，减少损害靶器官，减轻慢性肾脏病的发生[17]。替米沙坦晨服，单次用药可持续24 h发挥作用，药效持续、平缓，并可改善心功能，保护靶器官，减轻动脉粥样硬化，同时替米沙坦还可通过拮抗AngⅡ受体，并可使入球、出球小动脉扩张，维持肾小球血流量的恒定，并改善肾小球基底膜通透性，从而提高肾小管重吸收及肾小球率过滤功能，MAU排泄量降低[18]。氢氯噻嗪可抑制肾小管重吸收水、电解质，减少体内Na+潴留，降低细胞外液和血容量，并可激活反射性肾素-血管紧张素系统，降低血压[19]。因此通过在不同时间给药，通过时间治疗学，使各药物协同作用增强，患者的AASI及MAU明显改善，心血管事件发生风险降低。另对比两组不良反应发生率无统计学差异，说明该给药方式不会导致患者不良反应的增加，临床使用较为安全。但由于本研究观察时间较短，尚需进一步观察研究。

综上所述，左旋氨氯地平夜间给药可有效、平稳的控制非杓型高血压患者的24 h动态血压，调节血压昼夜节律、抑制血压晨峰现象，并可改善AASI及MAU变化，控制血压效果，安全性较高。