微血管性心绞痛与内皮功能的相关性及中西医结合治疗效果

贡玉苗，司靓，郭晓菊，张梅，宋玮，赵冰，张源波，田国祥

冠状动脉微血管疾病（CMVD）随着冠状动脉（冠脉）造影的广泛开展及对其认识及重视的提高，检出率逐年增多[1]。微血管性心绞痛(MVA)影响患者生活质量，增加经济负担，严重者可导致心肌梗死、心功能不全等恶性心血管事件[2]，2016年欧洲心脏病协会（ESC）首次发布了关于冠脉非阻塞型心肌梗死（MINCA）的立场文件；2020年欧洲首次颁布针对缺血伴非阻塞性冠脉疾病的共识性文件—《EAPC/ESC缺血伴非阻塞性冠脉疾病（INOCA）专家共识》，详尽阐述微血管疾病的诊治建议。尽管当前对MVA的研究较多，但仍无直接的检查手段[3]及特效药物，尚待进一步深入探究。麝香通心滴丸为治疗冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）胸痛的药物，广泛应用于临床。本研究通过对微血管性心绞痛患者在强化冠心病二级预防基础上加用麝香通心滴丸，观察其对血管内皮功能的影响及冠脉微血管心绞痛的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选2019年5月至2020年6月于迁安中医院和中国人民解放军总医院第七医学中心心内科确诊微血管心绞痛住院治疗患者106例。入选标准：①年龄＜80岁；②有劳力性胸痛症状；③有缺血的客观证据：平板试验阳性或冠脉造影，冠脉血管狭窄＜20%，TIMI血流＜3级或冠脉血流储备（CFR）＜2。排除标准：①年龄＞80岁；②合并肿瘤类或血液类疾病进展期；③合并近期消化道出血、脑出血病史；④严重肝肾功能异常者；⑤甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退者；⑥严重的呼吸系统疾病。所有入选患者均签署知情同意书。微血管性心绞痛诊断均符合2017年冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识[4]中的原发性微血管心绞痛诊断标准；106例患者按随机表法分为试验组（n=54）和对照组（n=52）。两组在年龄、性别、伴发疾病及心绞痛危险程度分级等均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组基本情况对比

1.2 临床资料详细询问患者病史，并行体格检查。记录体重、身高、年龄、有无高血压、糖尿病、心力衰竭（心衰）、心房颤动（房颤）、肾功能衰竭（肾衰）、吸烟史。按照公式计算出体质指数（BMI）。

1.3 方法完善患者一般临床资料，行心电图、经胸超声心动图、心电图平板运动试验、冠脉造影检查，填写SAQ量表。对照组患者给予阿司匹林、阿托伐他汀、单硝酸异山梨酯、倍他乐克、尼可地尔强化冠心病二级预防药物治疗。试验组在对照组治疗基础上加麝香通心滴丸(批准文号：国药准字20080018，内蒙古康恩贝药业有限公司圣龙分公司)，70 mg，3/d 口服，治疗12周。分别观察治疗12周的后各项参数。

1.4 观察指标①患者心绞痛发作情况；②西雅图心绞痛调查量表（SAQ）共分5大项19个条目：躯体受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意度、疾病认识程度。条目总分100分，评分越高，患者生活质量及机体功能状态越好[5]；③经胸超声心动图，测量冠脉血流储备（CFR）；④心电图平板试运动验，评估运动负荷状态下，运动总时间及ST段压低的最大程度；⑤实验室指标：一氧化氮（NO）、生长分化因子（GDF-15）、内皮素（ET-1）及炎性因子：高敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）。

1.5 疗效判定标准显效：心绞痛发作次数下降≥80%，或心绞痛未发作；有效：心绞痛发作次数下降＜80%；无效：心绞痛发作次数＜50%；心电图平板运动试验阳性判断标准：运动中或运动后在R波占优势的导联上出现ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持续2 min，或在原来ST段下移的基础上再下移≥0.1 mV并持续≥2 min。

1.6 统计学处理所有数据采用SPSS 18.0统计软件进行处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验进行比较；计数资料用例数（构成比）表示，采用卡方检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清舒缩因子比较两组治疗后NO水平均高于治疗前，ET-1、GDF-15均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后NO高于对照组，ET-1、GDF-15均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组患者治疗前后内皮舒血管及缩血管因子水平比较

2.2 两组炎性因子水平比较两组治疗后的hs-CRP、IL-6、UA水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后血浆hs-CRP、IL-6、UA均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 两组患者治疗前后内皮相关炎性因子水平比较

2.3 两组症状疗效比较试验组显效46例（85.18%），有效6例（11.11%），无效2例（3.74%），总有效率52例（96.29%）；对照组显效35例（67.32%），有效6例（11.53%），无效11例（21.15%），总有效率41例（78.84%）。试验组患者心绞痛疗效高于对照组，两组疗效比较，差异有统计学意义（χ2=6.32，P＜0.05）。2.4 两组SAQ评分比较治疗前试验组与对照组SAQ评分无统计学差异（P＞0.05），治疗后试验组SAQ评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），表4。

表4 试验组与对照组治疗前后SAQ评分

2.5 两组活动平板试验运动时间、ST段压低最大程度比较试验组患者总运动时间、ST段压低最大程度较治疗前显著改善（P＜0.05），对照组总运动时间、ST段压低最大程度较治疗前明显改善（P＜0.05），治疗后观察组总运动时间、ST段压低最大程度较试验组改善明显（P＜0.05），表5。

表5 试验组与对照组治疗前后活动平板试验结果比较

2.6 两组冠脉血流储备比较试验组CFR＞2.5 45例（83.33%），CFR 2.0～2.5 7例（12.96%），CFR＜2.0 2例（3.70%），总有效率52例（96.29%）；对照组CFR＞2.5 31例（59.61%），CFR 2.0～2.5 8例（15.38%），CFR＜2.0 12例（23.07%），总有效率39例（75.00%）。治疗后试验组CFR总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

微血管型心绞痛（MVA）是指临床表现为劳力性稳定型心绞痛并伴有冠脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性冠脉病变或其他心血管疾病的综合征[4]。其发病机制是微血管功能和（或）结构障碍[6]，可能是由于微血管组织结构重塑（导致微循环减少）或血管的舒缩障碍（引起阻力小血管的血流动力学改变）[7]。微血管功能异常通常分为：内皮细胞依赖性血管舒张异常和非内皮细胞依赖性血管舒张异常，前者主要是NO及ET-1的产生和释放失衡。通过冠脉内注射乙酰胆碱（Ach）来评价，冠脉血流量在注射Ach后增加 50%以上为正常。后者是通过血管活性物质刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常，可通过冠脉或静脉内注射腺苷来评估。冠脉受腺苷刺激后CFR≥2.5为正常，CFR＜2.5提示冠脉微血管功能障碍[8]。生长分化因子15（GDF-15) 是转化因子β（TGF-β）超家族的成员之一[9]。血清GDF-15发挥着控制细胞凋亡、调节血管再生、抗炎、抗心肌肥大、促增殖等作用[10]，机制可能是与心肌细胞表面转化生长因子家族受体结合，激活AKT、SMAD等下游信号通路，反馈抑制心肌的损伤[11]。GDF-15的血清水平可预测冠脉心血管疾病不良事件。越来越多的研究证实微循环结构和功能受损是冠心病患者不良预后的独立预测因素。

炎症反应可促进内皮激活和内皮功能异常，导致促炎细胞因子、细胞黏附分子、生长因子等表达增加，进一步导致微循环功能异常[12]。同时也属于冠脉粥样硬化斑块所具备的重要特征，在一定程度上影响着机体巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞的激活及增生[12]。hs-CRP是一种急性时相蛋白，由白细胞介素-6（IL-6）刺激肝细胞合成，在炎症及组织损伤时促其产生，是所有炎症和血脂标记物中最有价值的心血管危险和强预测因子[13]。尿酸（UA）是抑制一氧化氮生成与释放的主要因子，同时诱导内皮功能障碍的发生，UA水平过高会使LDL-C氧化和脂质过氧化得到促进，由此使氧自由基水平提高，促使血栓生成[14]。UA在冠心病的发生过程中发挥着重要作用。

冠脉微血管疾病疗效不佳，急待提高，目前常用的β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、雷诺嗪、ACE及他汀等对治疗微血管心绞痛均有限[1]，尚无特效药物。近年来大量循证研究显示麝香通心滴丸对微血管心绞痛有一定疗效[15]。本研究在常规冠心病二级药物治疗基础上加用麝香通心滴丸后，观察疗效。同时观察麝香通心滴丸对内皮功能的影响。麝香通心滴丸由冰片、熊胆粉、人工牛黄、丹参、蟾酥、人参茎叶总皂苷、人工麝香等7味药材组成，有缓急止痛、芳香通脉，活血化瘀、补益心气，化痰逐瘀、清凉开脉，醒神开窍等功效，在中药中治疗“胸痹”效果肯定[16,17]。

本研究结果显示经药物治疗后，两组患者的NO水平均高于治疗前，ET-1、GDF-15均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后NO高于对照组，ET-1、GDF-15均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示试验组可更好的改善内皮功能（表2）。表3显示经治疗后两组炎性因子hs-CRP、IL-6、UA水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后血浆hs-CRP、IL-6、UA均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。微血管性心绞痛患者治疗后，血管舒张因子降低，收缩因子及炎性因子显著降低，且试验组更明显，表明内皮功能与微血管性心绞痛有明确相关性。加用麝香通心滴丸对抑制炎性因子，改善内皮功能更有效。李立杰等[18]研究显示麝香通心滴丸对通过抑制Rho/ROCK通路蛋白表达，增加NO合成及释放，抑制血管活性物质ET含量，改善氧化应激，发挥保护血管内皮作用，改善高血压大鼠血管内皮功能。王怡等[19]研究显示麝香通心滴丸减轻动脉粥样硬化（AS）氧化应激损伤．降低脂质过氧化，减少斑块内巨噬细胞的数量，降低炎性因子的表达，减少斑块内细胞凋亡增加冠脉斑块稳定性。上述研究均与本试验研究结果一致，即加用麝香通心滴丸，可改善内皮功能、减轻炎症反应因子表达。推断麝香通心滴丸通过上述改善内皮功能及降低炎性反应来改善冠脉微血管心绞痛症状。试验组心绞痛发作频次及生活质量改善显著优于对照组患者（P＜0.05）。且治疗后观察组活动平板试验总运动时间、ST段压低最大程度较试验组改善明显（P＜0.05）治疗后试验组CFR总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。上述结果均提示冠心病二级预防药物加用麝香通心滴丸可更好改善冠脉微血管性心绞痛的症状及预后。上述各组结果均与与宗永华等[15]研究认为麝香通心滴丸可显著改善冠心病心绞痛合并轻度抑郁患者的症状及提高活动耐力及生活质量一致。

MVA的发病率逐年增高，严重影响人民健康，结合本试验及目前的临床循证医学证据，此种中西医结合治疗MVA疗效肯定，值得推广。但本研究样本量较小，随访时间短，尚存在一定局限性，还需日后大量多中心、随机、对照试验加以证实此种方案的疗效。