锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠治疗直肠前切除综合征的临床研究

刘友强 胡旭华 米阳 王真真 于滨 王贵英，3

结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，在我国发病率逐年呈上升趋势［1］，目前其治疗的主要手段还是以手术治疗为主的综合治疗。对于低位直肠癌患者，保留肛门是患者所关注的一个关键点，近年来随着新辅助治疗的普及、术中冰冻的应用以及NOSES手术、TaTME等手术技术的进步，低位保肛的成功率也较前明显提高［2］，大大降低了永久性造口的比例，改善了患者的生活质量［3-4］。但是直肠癌患者保肛术后约有60%以上［5］的患者会出现便急、便频、大便失禁和排便困难等肠道功能异常的症状，称之为直肠低位前切除综合征 （low anterior resection syndrome，LARS）［6-7］。肠道功能异常症状很难治愈，部分患者难以忍受最终选择行永久性肠造口术，导致生活质量严重下降［8-9］。因此寻求更好的方法来治疗直肠前切除综合征，对于直肠癌术后患者尤为重要。本研究通过对就诊于河北医科大学第四医院的直肠癌术后存在直肠前切除综合征的患者进行锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松复方保留灌肠治疗，探讨该方法对于治疗直肠前切除综合征的确切疗效及可能机制，取得了较好的临床疗效。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年1月至2018年5月在河北医科大学第四医院外二科诊治并行直肠癌低位保肛手术的患者进行筛选入组。纳入标准：（1）病理确诊为直肠癌并行直肠前切除患者，且LARS评分＞20分；（2）中低位直肠癌患者：定义为肿瘤位于腹膜返折上2 cm至齿状线上1 cm（或肿瘤远端距肛缘距离为3 cm～8 cm［10］）；（3）未进行任何术前辅助治疗；（4）肛门括约肌正常，未进行内痔手术、肛瘘手术等可能影响肛门括约肌功能的手术治疗；（5）能够配合治疗并签署知情同意书。排除标准：（1）肿瘤位置过高，位于腹膜返折上2 cm；（2）肿瘤局部分期较晚，需行术前新辅助放化疗患者；（3）存在远处转移灶，不能同期手术切除患者；（4）年龄≥75岁；（5）患者合并严重心肺功能疾病，不能顺利配合治疗患者。共入组患者88例，采用随机数字表法将88位直肠癌患者随机分为对照组（n=44）与观察组（n=44）。其中观察组中男性患者29例，女性患者15例，中位年龄为（53.56±6.9）岁。对照组中男性患者31例，女性患者13例，中位年龄为（54.21±7.1）岁。此研究已通过河北医科大学第四医院伦理委员会审核。对照组及观察组在性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤分期、肿瘤分化程度、手术方式、术后辅助治疗、辅助治疗方案、BMI指数、是否行保护性造口等情况差异均无统计学意义（P＞0.05），两组数据具有可比性（详见表1）。

表1 两组患者一般情况资料对比

二、治疗方法

1.手术治疗：88位患者均在河北医科大学第四医院外二科接受根治性直肠癌手术治疗，包括腹腔镜手术及传统开腹手术，手术治疗效果确切，未发生术后吻合口漏及吻合口出血等并发症。

2.锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠治疗方法：本研究从患者在术后出现便急、便频、大便失禁和排便困难等肠道功能异常的症状且直肠癌低位保肛手术≥2周时开始干预。所有患者给予术后常规处理，包括：心理辅导、饮食调节、直肠扩张等，观察组44位患者给予锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠治疗2周，采用甲硝唑100 mL+锡类散1.5 g（精华制药集团股份有限公司，国药准字Z32020970）+庆大霉素8万U+地塞米松5 mg保留灌肠，将肛管插入肛门中约8 cm～10 cm，向肛管中灌入锡类散等混合药液，灌入药后嘱患者卧床，保留灌肠时间至少30 min～45 min，每日至少灌肠1次，一般在晚餐后进行灌肠，2周后根据患者症状及LARS评分量表，评估治疗效果。

三、观察指标及疗效评定标准

1.所有患者在给予处理前均使用LARS评分量表进行评分，判断严重程度。给予两组患者治疗后，观察并记录两组患者在治疗后的临床缓解效果，再次给予患者直肠前切除综合征评分。LARS评分量表［11］5个条目包括：排气失禁、稀便失禁、排便频数、里急后重感及急迫感，且赋值情况分别为：排气失禁（0分、4分、7分）；稀便失禁（0分、3分、3分）；排便次数（4分、2分、0分、5分）；里急后重感（0分、9分、11分）；排便急迫感（0分、11分、16分）。所有条目总分最高分为42分，0～20分为无前切除综合征；21～29分为轻度前切除综合征；30～42分为重度前切除综合征。

2.直肠黏膜五羟色胺（5-HT）水平的测定

（1）分别对入组患者进行术后直肠标本距肿瘤2 cm处取正常黏膜组织进行甲醛固定，通过石蜡包埋并进行五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）免疫组化检测，通过试剂盒（美国赛默飞世尔，FB002 Image-iT™Fixative Solution）进行染色，在显微镜下（×400）进行染色结果的判读。结果分为阴性（-），弱阳性（+），阳性（++），强阳性（+++）四个等级。术后患者在治疗后3个月进行结肠镜的检查，观察患者肠黏膜情况，并在吻合口上方2 cm处咬取直肠黏膜组织，进行5-HT染色，操作方法同前。染色结果：阳性着色为棕黄色颗粒。

（2）判读方法：依据Shimizu改良法，以阳性细胞数/总细胞数×100（%）记分：无着色0，小于20%为l，21%～50%为2，大于50%为3。着色强度记分：无着色0，淡黄色为1，深黄色或棕黄色为2。上述两项相加为综合计分：0、1为阴性（-），2为弱阳性（+），3为阳性（++），≥4为强阳性（+++）。

四、统计学方法

本研究采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理分析。本研究中计量资料均采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验。计数资料均采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者LARS评分的差异

观察组和对照组治疗前LARS评分分别为（30.47±5.31）分和（29.98±5.27）分。在治疗后可见两组LARS评分均明显降低（at=15.000，aP＜0.05；bt=5.207，bP＜0.0001），同时观察组LARS评分为（15.34±4.07）分，明显低于对照组（23.52±6.32）分，观察组患者具有更好的控便能力，差异具有统计学意义（t=7.218，P＜0.0001）（详见表2）。

表2 两组患者LARS评分量（分）的差异（±s）

表2 两组患者LARS评分量（分）的差异（±s）

注：观察组中治疗后与治疗前对比aP＜0.05，对照组中治疗后与治疗前对比bP＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数44 44治疗前30.47±5.31 29.98±5.27 0.435 0.665治疗后15.34±4.07a 23.52±6.32b 7.218＜0.0001

二、两组患者治疗前后直肠黏膜5-HT表达量的差异

结果显示：在治疗前检测观察组5-HT表达阴性（-）、弱阳性（+）、阳性（++）、强阳性（+++）百分比分别为25%、22.7%、31.8%、20.5%，对照组5-HT表达阴性（-）、弱阳性（+）、阳性（++）、强阳性（+++）百分比分别为22.7%、20.5%、34.1%、22.7%，两组5-HT表达情况比较差异无统计学意义（χ2=0.187，P=0.980）（详见表3）。在通过不同方法治疗后，再次检测两组患者直肠黏膜5-HT表达情况：观察组5-HT表达阴性（-）、弱阳性（+）、阳性（++）、强阳性（+++）百分比分别为4.5%、9.1%、52.3%、34.1%，对照组5-HT表达阴性（-）、弱阳性（+）、阳性（++）、强阳性（+++）百分比分别为15.9%、25%、34.1%、25%，两组比较5-HT在观察组中具有更强的表达，差异具有统计学意义（χ2=9.639，P=0.022）（详见表4）。

表3 两组患者术后标本5-HT表达情况

表4 两组患者药物治疗之后直肠黏膜5-HT表达情况

讨 论

LARS是一种以便急、便频等肠道功能异常为主的一系列症状组成的综合征，同时也可存在便困难、便不尽等症状，大约90%的患者在保肛后存在肠道功能改变的情况［5］。目前对前切除综合征的发生机制仍未明确，既往研究［12-13］表明可能与以下诸多因素相关：肠管切除导致的结肠动力异常、新建直肠贮器顺应性下降、术中神经损伤导致的肛门括约肌压力下降与直肠肛门抑制反射机制的失调、吻合口位置以及辅助治疗等。虽然部分LARS可在术后1～2年内得到改善，但是仍需重视其临床的对症治疗以及康复治疗，在缓解症状的前提下同时促进直肠肛门功能的恢复具有重大临床意义。

目前对于LARS的治疗尚无统一的推荐，吴晓丹等［14］进行的一项前瞻性研究，探索了生物反馈联合盆底肌锻炼的治疗新模式，但是该方法也并不能达到治愈的目的。锡类散是一种中药制剂，其主要成分为珍珠、青黛、牛黄、象牙屑及冰片，该药具有解毒化腐、收敛生肌的作用［15］。甲硝唑是一种抗厌氧菌药物，有抑制肠内厌氧菌及杀灭滴虫、溶组织阿米巴等作用，对病变黏膜有明显修复作用和保护作用。地塞米松是一种糖皮质激素，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用。本次研究将锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠与术后常规处理（包括：心理辅导、饮食调节、直肠扩张等）做对比，表明观察组与对照组治疗前后疗效差异有统计学意义（P<0.05），提示锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠治疗直肠前切除综合征有良好的疗效。

我们进一步对本实验联合用药灌肠改善直肠前切除综合征患者的具体分子学机制进行了初步探讨，术后患者直肠黏膜标本免疫组织结果显示，两组患者5-HT的表达无明显差异，但是对LARS患者进行治疗后，可见两组患者直肠黏膜5-HT的表达量都较术后标本增强，同时应用锡类散联合地塞米松方剂灌肠组患者直肠黏膜5-HT表达量更高，可见5-HT的表达量升高参与了本方剂观察改善患者LARS症状的过程。5-HT是有机体在外界刺激下产生，主要主用于肠道黏膜，并调节肠道功能［16］。周昱［17］也通过对138例患者直肠黏膜5-HT表达量与生活质量进行分析，结果显示5-HT的表达量越高，患者越能够获得更好的排便功能以及更佳的生活质量体验。但是本研究并没有对5-HT影响LARS症状的具体分子生物学机制进行进一步探讨，这也将是后续的研究方向。

综上所述，本研究认为锡类散、甲硝唑、庆大霉素联合地塞米松保留灌肠治疗直肠前切除综合征有良好的疗效，且效果优于单纯的术后常规处理（包括：心理辅导、饮食调节、直肠扩张等）。其治疗疗效可能与上述药物灌肠刺激机体产生5-HT，进一步调节肠道功能有关。