精神分裂症患者认知功能障碍与微小RNA调控表达的研究进展

陈弘旭，黄正元，康敏敏，熊 鹏

（昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032*通信作者：熊 鹏，E-mail：xp6945399@163.com）

精神分裂症是一组与遗传有关、病因未明并受多重因素影响的异质性重性精神疾病，主要涉及感知觉、行为、情感及认知功能等多方面障碍，终生患病率为1%［1］。研究表明，精神分裂症患者在发病早期就存在广泛的认知功能受损，临床表现为记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断能力下降［2］。在生活上，精神分裂症患者表现出独立生活能力不足，生存质量下降，这也是该病预后较差、致残率高的原因［3-4］。近年来，表观遗传学研究表明，精神分裂症患者中枢神经系统及外周血中均有微小RNA（microRNA）的异常表达，microRNA与精神分裂症患者认知功能障碍相关的研究取得了重要进展，这预示着microRNA对精神分裂症患者认知功能障碍的发病机制、治疗及预后提供了应用前景。尽管目前进行了相关研究，但仍缺乏对microRNA与精神分裂症患者认知功能障碍的关系特点进行系统归纳。因此，本综述通过总结相关资料，包括认知功能障碍相关的microRNA种类及其表达特点等，为进一步研究精神分裂症患者认知功能障碍的分子机制和后续精准治疗及预后评估开辟新思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

1.1.1 资料来源

检索在中国知网、万方数据库、PubMed和ScienceDirect收录的文献，检索时限为2016年1月-2021年3月。对国内外有关精神分裂症患者认知功能障碍与微小RNA关系的研究进行总结与归纳。

1.1.2 检索策略

中文检索主题词为“精神分裂症”“精神分裂症患者”“精神分裂症样小鼠”“精神分裂症样神经元细胞”“认知功能”“认知障碍”“认知功能障碍”“认知功能损伤”“认知损伤”“微小 RNA”“microRNA”“miRNA”“磁共振”“功能磁共振”“弥散张量成像”；英文检索主题词为“Schizophrenia”“Schizophrenic rat”“Schizophrenic neurons”“Cognition”“microRNA”“MRI”“fMRI”“DTI”。中文检索式：（精神分裂症OR精神分裂症样小鼠OR精神分裂症样神经元细胞）AND认知功能OR微小RNA OR miRNA OR microRNA OR磁共振OR功能磁共振OR弥散张量成像；英文检索式：（Schizophrenia OR Schizophrenias OR Schizophrenic disorders OR disorders schizophrenic OR disorder schizophrenic OR Schizophrenic rat OR Schizophrenic neurons）AND（cognition OR cognitive dysfunction OR cognitive dysfunctions）OR（dysfunction cognitive OR congnition impairments）AND（miRNA OR microRNA）OR（MRI OR fMRI OR DTI）。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为符合《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂症诊断标准的患者、精神分裂症样小鼠及精神分裂症样神经元细胞；②研究内容为精神分裂症患者认知功能障碍与微小RNA的相关性，包括作用机制、microRNA的表达量与认知功能障碍临床特点的关系；③公开发表的中英文文献；④文献观点准确详实，具有科学性、前瞻性、创新性。排除标准：①重复发表或重复检出的文献；②无法获得全文的文献。

1.3 文献筛选与质量评估

严格按照文献纳入和排除标准进行文献检索和筛选。通过阅读题目及摘要进行初筛，再阅读全文进行第二次筛选，之后由第一、二作者进行交叉筛选，对有争议的文献请导师评估，通过对最终文献的针对性阅读，找出与本综述相关的内容进行归纳总结。文献整体水平较高，但同质性较低，故进行定性描述。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况

初步检索共获取文献2 113篇，其中英文文献1 677篇，中文文献436篇。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 精神分裂症患者认知功能障碍的治疗现状

精神分裂症的症状特征包括阳性症状（幻觉、妄想、敌对等）、阴性症状（情感迟钝、情感退缩、情感交流障碍等）及认知功能障碍（注意力障碍、记忆力障碍、抽象思维障碍等），目前对于认知功能障碍的发病机制仍不明确，现阶段认知功能障碍的治疗主要包括三个方面，其一，服用抗精神病药；其二，药物联合物理治疗；其三，心理治疗。目前虽然有多种方法有可能改善患者认知功能，但从长期结局看，仍无完整、具体的治疗方法可以确切达到改善认知功能的效果。

2.3 microRNA的生物学特性

在非编码RNA中，microRNA是一类在真核细胞生物中普遍存在的RNA，位于外显子和内含子之间的基因间隔或内含子区域上，生物体内编码miRNA的基因首先经RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ作用形成“初始miRNA”（pri-miRNA），pri-miRNA又在Drosha酶作用下剪切成“前体miRNA”（pre-miRNA），通过转运Exportin-5出核，随后在胞质中被Dicer酶（核糖核酸内切酶）加工成长约22个核苷酸的双链miRNA，之后很快分解为成熟单链miRNA［5］。其生物学效应是通过与特定mRNA结合，抑制蛋白质翻译来调控基因表达，因此，microRNA能够精确调节包括神经元在内的所有细胞的增殖、分化、发育和凋亡，并参与免疫调控、神经元可塑性及信号传导过程。其他非编码RNA包括核糖体RNA（rRNA）、转运RNA（tRNA）、小核RNA（snRNA）及小核仁RNA（snoRNA）等多种RNA也在调控基因表达和维持机体生长发育方面起着关键作用，对蛋白质合成产生重要影响［6］。microRNA作为非编码RNA的重要成员之一，大约有30%的人类基因组基因可能是受microRNA调控表达的靶基因［6］，其在脑组织表达丰富并维持大脑功能。既往研究表明，相较于正常人，精神分裂症患者外周血或大脑组织中的microRNA表达存在异常［7］。

2.4 精神分裂症患者认知功能与microRNA

精神分裂症患者的预后与认知功能改善密切相关，认知功能在很大程度上影响着精神分裂症患者的社会适应能力及生活质量［3］。基于精神分裂症与健康人群中microRNA的表达谱存在差异，而microRNA在脑组织表达又非常丰富并维持大脑功能［7］，提示精神分裂症患者认知功能可能与microRNA存在联系。

2.4.1 miR-195与认知功能

研究表明，miR-195调节一系列的靶基因及靶蛋白翻译进而影响细胞的周期、凋亡与增殖［8-10］，基因调控信号通路的异常导致神经细胞凋亡、突触可塑性下降进而引起认知功能障碍。研究显示，精神分裂症患者脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达下降［11］，miR-195 可以下调精神分裂症患者大脑额叶皮层的BDNF表达，也会导致认知功能的降低［12-13］。Mellios等［14］研究结果提示，在精神分裂症患者大脑前额叶皮层，miR-195和miR-30a能够特异性地作用在BDNF的3＇UTR端，减少BDNF的表达。性别方面，目前有研究表明，精神分裂症患者认知功能障碍与性别有关，仅在女性中发现miR-195与注意力和延迟记忆力呈负相关［15］。在动物实验中，王昉等［16］通过观察小鼠在水迷宫实验中行为学的变化发现，LNA-miR-195抑制内源性miR-195，导致小鼠在Morris水迷宫中的潜伏期延长，穿越平台位置的次数明显减少，实验的72小时内小鼠从平台上跳下的时间缩短，均提示记忆力下降，提示miR-195对精神分裂症患者认知功能具有重要作用。然而其他与细胞信号通路相关机制的研究目前仍较匮乏，进一步进行作用通路的研究仍然具有重要意义。

2.4.2 miR-124与认知功能

大脑中miR-124表达非常高，其通过对靶基因的降解和抑制，进而调控靶蛋白的翻译，参与对目标基因的调控。既往研究显示，miR-124调控环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）基因，磷酸化的CREB可以促进其下游效应蛋白BDNF的表达，提高神经元的敏感性，从而促进神经干细胞增殖和分化，有利于神经再生［17］。上调的miR-124靶向调节CREB，抑制BDNF-TRκB-ERK通路使神经干细胞的增殖受影响而失去神经保护作用，进而对学习记忆、细胞的增殖与分化、基因的转录产生影响［17-18］。而Gong等［19］研究表明，RGS4 基因的单 核 苷 酸 s10759［s10759（RGS4）］可能会增加miR-124对精神分裂症的敏感性，通过miR-124的结合增加对精神分裂症的易感性产生影响，CREB基因对认知功能的调节发挥了重要作用，BDNF与精神分裂症的高度相关性如前所述，而二者均与miR-124的调节密切相关，而有研究表明，miR-124与认知功能和社会功能呈负相关［17］。综上所述，miR-124的异常变化与精神分裂症患者的认知功能损害密切相关，相关通路的研究有待进一步深入。

2.4.3 miR-16与认知功能

Yelick等［20］对精神分裂症组及健康对照组外周血的miRNA进行比较，结果显示，精神分裂症患者外周血miR-16表达低于健康对照组，且miR-16的降低与认知功能下降及社会功能障碍具有相关性。目前miR-16在精神分裂症患者认知障碍的关系研究尚处于初级阶段，结果也需要得到更多验证。

2.4.4 miR-137与认知功能

律东等［21］研究表明，miR-137基因rs1625579基因多态性可能与中国汉族精神分裂症患者工作记忆能力相关。采用精神分裂症简明认知评估测验量表（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia，BACS）分别对TT、TG、GG基因型人群进行分析，结果显示TT型患者的数字序列评分低于GG和GT基因型患者，语义流畅性测验、字词流畅性测验、言语记忆测验、代币运动、伦敦塔测验、符号编码测验评分TT与GG和GT基因型患者显差异无统计学意义，可见rs1625579基因多态性对认知功能障碍有一定的作用。除了rs1625579外，miR-137还有其他的变异体如可变（数目）串联重复序列4（variable number tandem repeat，VETR4），Mahmoudi等［22］研究表明，相比于没有认知功能障碍的精神分裂症患者，存在认知功能障碍的患者普遍携带VETR4，并且出现与认知功能障碍相关的大脑形态学改变，如较厚的左颞下回和较深的右后中央沟。这也表明miR-137与精神分裂症患者认知功能有关。Hill等［23］指出，miR-137与智商、工作记忆和情节记忆性能降低相关［24］。但有研究显示，miR-137不是精神分裂症的易感基因，不会直接影响病程的进展，但可能影响认知和情感加工处理等方面的功能［25］。目前关于miR-137基因多态性与认知功能障碍的关系研究很多，不同的基因型对应的认知功能障碍的特点基本上达成共识，但其作用机制仍不明确，可进一步对不同基因型作用的表达通路进行研究，进而为临床治疗提供参考。

2.4.5 miR-132/212与认知功能

miR-132/212是大脑中最丰富和最主要的功能RNA，具有调节多种神经元和行为表型的能力，包括突触可塑性和数量，突触传递效率，树突复杂性和短期记忆及神经元的可塑性［26-29］。除神经元外，miRNA还控制着发育中和成熟大脑中神经胶质细胞的分化和维持［30-33］。在条件恐惧或Barnes迷宫等行为学实验中，小鼠训练结束后海马miR-132表达显著增加［34］。在小鼠模型中敲除miR-132/212后突触的抑制性增加［35］。在前脑神经元，miR-132表达增加有利于提高空间记忆，在边缘皮质和海马CA1区，miR-132过度表达可损伤短期记忆，但对长期记忆没有影响，提示随着部位和表达水平的不同，miR-132有双向调节作用［36］。还有研究表明，miR-132对海马齿状回神经元树突的正确生长十分重要，敲除miR-132后，树突棘长度、大小和分支显著减少，且CA1区和CA3区突触传递和LTP也减弱［37-38］。miR-132/212的先天缺乏与空间记忆、学习和记忆回忆的缺失有关。在MK-801诱导的精神分裂症样小鼠中发现miR-132表达水平下降［39］，这与早期miR-132/212敲除的研究结果一致［35.37-38］，可以解释精神分裂症患者认知功能的降低与miR-132表达下调有关。miR-132/212表达的高低及双向调节作用与突触的生长或抑制相关，进而影响患者的记忆能力［36］。未来可进一步对miR-132/212在不同脑区中的功能进行研究，深入分析其对精神分裂症患者认知功能的影响。

2.5 miRNA与脑结构和连接之间的关系对认知功能的影响

认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一，脑结构异常可能是执行功能障碍的发病基础之一［40］。Ohtani等［41］对27例精神分裂症患者及27例健康对照者进行MRI研究，结果显示精神分裂症患者前额叶灰质中与工作记忆中央控制相关的区域体积明显缩小，由此揭示前额叶灰质体积减小与精神分裂症患者的认知功能缺陷有相关性。关于miR-137基因rs1625569研究表明，相比于GT基因，TT等位基因在后扣带回更加活跃，可能进一步减弱后扣带回与前扣带回/内侧前额叶皮质之间的连接，导致精神分裂症患者工作记忆的损伤［42］。miRNA和脑结构之间的关系对认知功能的影响是将微观基因与宏观结构相结合，处于较前沿的研究方向。不同的认知脑区miRNA可能存在不同的浓度变化，基因型的不同也可能导致认知功能的差异［42］。未来可能需要更多的数据通过计算机建立模型进行处理分析，进一步引入生物信息学的方法对精神分裂症患者的认知功能障碍和脑结构、脑网络及基因调控联合进行研究。

3 总结及展望

精神分裂症患者认知功能障碍一直是精神医学领域的重点和难点，本文综述了与认知功能有关的microRNA相关研究结果，但这些研究结果未考虑患者的病程且未排除抗精神病药物的影响。同时，尽管存在血脑屏障，而研究表明microRNA在外周血与中枢神经系统的差异性表达是一致的［20］。目前对于认知功能相关靶点作用通路的研究仍匮乏，有研究推测，上调的miR-124通过调节CREB来调控BDNF-TRκB-ERK通路，进而增加神经干细胞的增殖、发挥神经保护作用［17.43-44］。未来可以进一步探索该通路在神经细胞中的传导与增殖分化的机制，挖掘miRNA-124的功能特征并探索其上下游作用分子，进而找到其他相关通路，并进一步探讨microRNA参与调控精神分裂症患者认知功能的具体分子机制、microRNA的浓度是否与精神分裂症病程相关以及认知功能障碍严重程度与microRNA水平的关系等。