基于药物基因检测使用文拉法辛治疗抑郁症的临床效果

许锦冰，黄 炜，郭华贵，黄史青，汤超华，梁嘉权，黎雪松

（佛山市第三人民医院，广东 佛山 528000*通信作者：许锦冰，E-mail：107554319@qq.com）

抑郁症是一种慢性复发性疾病，遗传率为34%，终身患病率为8.1%［1］，患者自杀率高达19%［2］。时至今日，药物治疗依旧是治疗抑郁症的首选方法［3］。目前认为抑郁症与激素水平的异常有关，与去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）减少密切相关［4-5］。文拉法辛是常用的抗抑郁药物［6］，通过阻断5-HT或NE再摄取，进而缓解病情［7］。药物基因组学通过检测已知基因库和治疗受体之间的反应，针对性地给出适合患者的用药建议［8］，在完成与药物作用相关的基因检测后，选择更安全、更适合患者的药物类型、总剂量［9-10］。目前，医生诊治抑郁症仍主要依靠临床相关指南，有时在经济、效果和依从性等方面很难达到平衡，同时，难以第一时间确定最优的用药方案，而以大数据为基础，对目标基因进行检测，能更好地实现早期选用合适药物，提高治疗效果，减少药物不良反应发生。本研究探讨药物基因检测下使用文拉法辛对抑郁症患者的疗效和安全性，为个体化用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年6月-2020年12月在佛山市精神卫生中心门诊就诊或住院的抑郁症患者为研究对象。入组标准：①汉族，年龄18～60岁；②初中及以上受教育程度，视听水平足以完成研究；③符合《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁发作诊断标准，汉密尔顿抑郁量表24项版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）评分＞20分；④两周内未接受任何药物治疗、心理治疗和物理治疗；⑤住所固定，能够按时进行为期8周的急性期治疗和随访。排除标准：①存在明显影响患者目前精神状态的其他精神障碍和躯体疾病；②既往有癫痫发作者。符合纳入标准且不符合排除标准共66例。其中根据药物基因检测结果，推荐并最终使用文拉法辛治疗的患者共32例作为研究组；按照临床相关指南诊治要求，医生与患者协商后决定使用文拉法辛的患者共34例作为对照组。本研究已通过佛山市第三人民医院医学伦理委员会审查，研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

研究组行药物基因检测，收集标本后由上海康黎医学检验所采用电离飞行时间质谱仪（MALDITOF MS）以及ISSARRAY DNA飞行时间质谱系统，对患者HTR2A、FKBP5和CYP2D6等基因型进行检测，并出具相关报告。

两组患者均以75 mg/d的初始剂量接受文拉法辛（怡诺思，AG6904E，辉瑞爱尔兰药品公司）治疗，每日早餐时与食物一同服下，若患者无特殊情况，两周内逐渐增至150 mg/d，剂量调整后尽量保持稳定，最大剂量不超过225 mg/d，共治疗8周。若患者存在明显的焦虑或失眠症状，可少量使用苯二氮䓬类药物，使用时间尽量不超过4周。两组患者均接受常规护理，不联合其他药物治疗、心理治疗及物理治疗。

1.3 评定工具

于治疗前和治疗2、4、6、8周末，采用HAMD-24评定患者的抑郁情绪。HAMD-24大部分条目采用0～4分5级评分，其余采用0～2分的3级评分，总评分＜20分视为无抑郁或可疑，20～35分视为轻-中度抑郁，≥35分视为严重抑郁［11］。

于治疗前和治疗8周末采用席汉残疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）评定患者的社会功能，SDS共3个条目，主要测查患者在生活、学习/工作和社交方面的受损情况。SDS各条目采用0～10分计分，总评分0～30分，评分越高表明功能受损越严重［12］。

治疗后采用副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评定治疗中的不良反应。

1.4 评定方法

由2名经过一致性培训的精神科医生进行量表评定，每一名患者由同一评估员完成评定，评估员向患者说明研究目的及注意事项，在不受外界影响的房间进行评定，耗时约36 min。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0进行统计分析。患者年龄、受教育年限和量表评分等计量资料以（±s）表示。两组HAMD-24评分比较采用重复测量方差分析，SDS评分比较采用独立样本t检验，副反应发生情况比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

随访2个月，研究组中有1例因转躁而脱落，共31例完成研究；对照组脱落4例，其中2例联合MECT治疗，1例转躁，1例于治疗第6周失访，共30例完成研究。研究组男性19例，女性12例；年龄（34.77±8.09）岁；已婚17例，未婚14例；受教育年限（11.71±2.80）年。对照组中，男性 18例，女性 12例；年龄（32.83±8.14）岁；已婚16例，未婚14例；受教育年限（12.17±2.83）年。

2.2 两组HAMD-24评分比较

治疗前和治疗2周末，两组HAMD-24评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗后各时点，两组HAMD-24评分均低于同组治疗前，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。治疗4、6、8周末，研究组HAMD-24评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。见表1。

表1 两组HAMD-24评分比较（±s，分）

表1 两组HAMD-24评分比较（±s，分）

注：HAMD-24，汉密尔顿抑郁量表24项版

组 别HAMD-24评分研究组（n=31）对照组（n=30）治疗8周末9.32±1.62 12.13±2.15 5.760＜0.010 t P治疗前29.68±2.93 29.83±3.63 0.184 0.854治疗2周末24.48±2.49 25.37±2.85 1.288 0.203治疗4周末17.87±2.08 19.37±2.83 2.344 0.023治疗6周末13.23±1.67 15.50±2.37 4.316＜0.010

2.3 两组SDS评分比较

治疗前，研究组和对照组SDS评分差异无统计学意义［（24.19±2.20）分vs.（24.37±1.83）分，t=0.335，P=0.739］。治疗8周末，研究组SDS评分低于对照组，差异有统计学意义［（9.61±1.52）分vs.（10.47±1.55）分，t=2.173，P=0.034］。

2.4 两组不良反应比较

治疗后，研究组头晕、头痛1例，恶心1例；对照组头晕、头痛4例，恶心3例，厌食2例。研究组不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义（6.45%vs.30.00%，χ2=5.720，P＜0.05）。

3 讨 论

目前，抗抑郁药是抑郁症的主要临床治疗方式［13］，药物的选择主要通过试用法，探索最佳用药方案往往需要一段时间，而且，抗抑郁药的起效时长普遍滞后，常需要超过2周。对于有自杀意念或自杀行为的抑郁症患者，在治疗初期，如果疗效不佳或副作用明显，患者更容易出现自伤或自杀行为［14］。IL-2等因子增加会引起迟滞等表现［15］，致病情迁延，及早使用合适的药物可更好地改善症状，避免因“试用法”而导致疗程过长。

文拉法辛是一线抗抑郁药之一，可用于治疗不同类型的抑郁症，但效果可能因个体差异而不同。研究显示，文拉法辛有导致血压升高、恶心等不良反应，而且有致死的病例报告［16-17］。故对使用文拉法辛治疗的患者在用药前进行药物基因检测，分析个体基因和药物之间的相互效应，具有重要的现实意义［18-19］。根据药物基因检测结果，推荐使用文拉法辛的患者，其基因形态有以下特点：①HTR2A基因型为突变杂合型（AG），对文拉法辛药物应答最佳；②FKBP5基因型为突变杂合型（AG），对文拉法辛的反应最好；③CYP2D6基因型中，其代谢（指广泛代谢型）和血药浓度都在正常监测范围。

本研究中，治疗2周末，两组HAMD-24评分差异无统计学意义，考虑可能与文拉法辛起效时间在2周左右有关，故研究组和对照组在治疗早期疗效相当。临床工作中，对于即使是已行药物基因检测后使用合适治疗药物的抑郁症患者，在治疗早期仍需加强监护，防止病情控制欠佳时出现自伤或自杀等行为。治疗4、6、8周末，研究组HAMD-24评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），提示4周后基于药物基因检测下使用文拉法辛治疗的效果更好，与李嘉［20］的研究结果一致。治疗8周后，研究组SDS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示基于药物基因检测下使用文拉法辛治疗对抑郁症患者社会功能的改善效果更好。研究组不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示基于药物基因检测下使用文拉法辛治疗的安全性更好。

综上所述，在药物基因检测指导下使用文拉法辛治疗对患者抑郁症状改善更好，社会功能恢复更佳，且安全性更好。由于本研究观察时间短，对于药物基因检测下使用文拉法辛治疗抑郁症的长期获益情况有待进一步研究；其次，本研究为单中心研究，未能开展跨区域联合研究，研究结论的推广可能存在一定的局限性。