成人暴发性心肌炎患者住院期间发生主要不良心血管事件的危险因素分析

陈保花，AGYEKUM Godfred Amfo，何婷婷，王宇，王志荣，张卓琦

心肌炎是一种心肌炎症性疾病，由各种病原菌引起。临床表现广泛，从轻微的症状如不适、胸痛、乏力、食欲不振，没有（或轻微的）心功能障碍到危及生命的心律失常和/或严重的心力衰竭（HF）。暴发性心肌炎是心肌炎最为严重和特殊的类型，通常与心功能恶化、循环衰竭（低血压或心源性休克）、恶性心律失常（心室颤动）有关。多数情况下，积极早期药物干预及循环机械辅助支持治疗[1]，炎症及后续心肌损伤可自行消退，临床预后良好[2,3]；否则，暴发性心肌炎可能会导致严重的多器官衰竭和死亡。本研究旨在探究成人暴发性心肌炎患者的临床特征与住院期间发生主要不良心血管事件（MACE）间的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象及分组纳入2010年5月至2020年5月于徐州医科大学附属医院收治并诊断为暴发性心肌炎的患者68例为研究对象。暴发性心肌炎的诊断标准：①急性起病（自症状出现以来病史＜4周）；②心源性休克或恶性心律失常引起的血流不稳定（包括心源性猝死、急性心力衰竭）；③需要血流动力学支持（正性肌力药物或机械辅助支持）[4]，若同时具有上述3项，在排除其他原因引起的心肌疾病后，临床上可诊断为暴发性心肌炎。排除年龄＜12岁、心脏移植者。所有患者按照当代实践指南接受治疗。将患者按住院期间是否发生主要不良心血管事件分为MACE组（n=32）和非MACE组（n=36）。住院期间发生的死亡、心脏骤停、心源性休克、心室颤动都被定义为主要不良心血管事件（MACE）。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标及方法收集患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、住院期间主要治疗（药物和机械辅助治疗）及住院期间发生MACE情况等。研究对象于晚上10点后禁食水，次日清晨空腹肘静脉血3 ml，以4℃ 3000 r/min离心20 min，取血浆于-80℃冰箱待检。采用LH7501850全自动五类血液分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE#）、淋巴细胞计数（LY#），并计算出中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；超敏C-反应蛋白（hs-CRP）采用免疫比浊法在IMMAGE 800全自动特定蛋白分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）上检测。采用贝克曼AU5821全自动生化分析仪分别以化学发光免疫法、脲酶连续检测法、肌氨酸氧化酶法测定谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）。采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学发光免疫分析仪，以电化学发光的方法检测N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、超敏肌钙蛋白（hs-cTnT），采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）；采用STA CompaetMax全自动凝血分析仪，以凝固法检测D-二聚体（D-Di）。试剂均为仪器生产公司配套原装试剂。采用18导联心电图机测定QRS波时限、QRS波宽度；应用Philips IE33超声诊断仪，X3-1（频率1-3）MHz矩阵三维探头及时-1（频率1-5MHz）探头，常规超声心动图测量左室舒张末期内径（LVDd）、室间隔厚度（IVS）、左室射血分数（LEVF）；且严格按照说明书操作。

1.3 统计学分析采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布的资料均采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的资料均采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析影响患者院内发生MACE事件的相关因素。通过受试者工作特征曲线（ROC）评估hsTnT峰值、LVEF、QRS波时限对暴发性心肌炎患者住院期间发生MACE的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较68例患者中，MACE组32例[住院期间15例患者出现1个MACE事件（心脏骤停2例，心源性休克13例），14例中出现2个MACE事件（室颤、死亡5例；心源性休克、死亡9例），2例患者出现3个MACE事件（心源性休克、室颤、死亡2例），1例出现4个MACE事件（心源性休克、室颤、心脏骤停、死亡1例）；非MACE组36例。两组患者在性别、年龄、体质指数（BMI）、心率、收缩压、舒张压、前驱症状等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；MACE组患者发热人数所占比例明显高于非MACE患者，差异具有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组实验室指标比较两组患者WBC、NLR、ALT、UREA、CREA、NT-proBNP、LDH、LDH峰值、CK、CK峰值、CKMB、CKMB峰值、hsTnT、D-Di相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；MACE组患者hsCRP、hsTnT峰值均明显高于非MACE患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组患者实验室指标比较

2.3 两组超声心动图和心电图比较两组患者左室舒张末期内径、室间隔厚度、Ⅲ度房室传导阻滞、ST段抬高占比等资料相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；MACE组患者LVEF明显低于非MACE患者，QRS波时限明显高于非MACE患者，QRS宽度＞120 ms所占比例明显高于非MACE患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 两组患者超声心动图和心电图变化比较

2.4 Logistic回归分析患者院内发生MACE事件的危险因素以患者是否发生MACE为因变量（是=1，否=0），以单因素分析中有统计学意义的指标（包括发热、hsCRP、hsTnT峰值、LVEF、QRS宽度＞120 ms）为自变量，采用向前条件法建立二元Logistic回归模型，分析患者院内发生MACE事件的危险因素。结果显示，hsTnT峰值、LVEF、QRS宽度＞120 ms在模型中均有统计学意义（P＜0.05）。其中hsTnT峰值、QRS宽度＞120 ms均为影响患者院内发生MACE的危险因素，即hsTnT峰值每增加一个对数单位，患者发生MACE的风险将增加1.210倍。QRS宽度＞120 ms的患者发生MACE的风险比QRS宽度＜120 ms患者高2.563倍。LVEF为影响患者院内发生MACE事件的保护因素，即LVEF每增加一个单位，患者发生MACE的风险将降低0.065倍，表4。

表4 患者院内发生MACE事件危险因素的Logistic回归分析

2.5 两组用药及治疗情况比较两组患者应用利尿剂、正性肌力药物、临时起搏器所占比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。MACE患者使用呼吸机、肾脏替代治疗、体外膜氧合（ECMO）、主动脉球囊反搏（IABP）所占比例均明显高于非MACE患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），表5。

表5 两组患者用药及治疗情况比较（n，%）

2.6 hsTnT峰值、LVEF、QRS波时限对暴发性心肌炎患者住院期间发生MACE的预测价值的ROC曲线分析由ROC曲线分析可知，hsTnT峰值、LVEF、QRS波时限预测MACE事件的曲线下面积分别为0.720、0.736、0.694，各指标预测MACE事件的价值均有统计学意义（P＜0.05）。hsTnT峰值预测MACE事件的阈值为3.2997，对应灵敏度为59.4%，特异度为83.3%。LVEF预测MACE事件的阈值为51，对应灵敏度为81.2%，特异度为69.4%。QRS波时限预测MACE事件的阈值为111，对应灵敏度为68.8%，特异度为75.0%（表6，图1）。

表6 hsTnT峰值、LVEF、QRS波时限预测暴发性心肌炎患者住院期间发生MACE的ROC曲线

图1 hsTnT峰值、LVEF、QRS波时限预测暴发性心肌炎患者住院期间发生MACE的ROC曲线

3 讨论

暴发性心肌炎是心肌的一种严重炎症性疾病，本研究回顾性分析了68例成人暴发性心肌炎患者的临床资料，结果显示，MACE组hs-CRP显著高于非MACE组，研究表明，hs-CRP能更快更灵敏的反映心肌损伤程度[5]。MACE组CK、CK峰值、CKMB、CKMB峰值较非MACE组增高，但差异无统计学意义，可能与样本量小造成的偏倚有关。两组hsTnT峰值差异有明显统计学意义，MACE组hsTnT有明显酶峰，合理治疗后可迅速下降；持续增高说明心肌进行性损伤和加重，提示预后不良。

从暴发性心肌炎患者的心脏彩超及心电图指标分析，MACE组患者LVEF明显低于非MACE组，其差异有明显统计学意义，提示可能与广泛的心肌损伤或严重的炎症状态有关。MACE患者QRS宽度＞120 ms人数所占比例明显高于非MACE患者，差异有统计学意义；Logistic回归分析显示，QRS宽度＞120 ms是成人暴发性心肌炎的危险因素。有研究表明，QRS间期延长是死亡的危险因素，与多项研究结果[6]一致。另有研究表明，QRS波增宽提示心脏传导系统严重受累，可能与炎症的弥漫性浸润有关[7,8]。

暴发性心肌炎临床表现可能具有自限性，心脏恢复较快，发病早期和中期预后良好[9]。然而，有时会短时间内出现严重的血流动力学障碍，如没有及时建立机械辅助循环支持，可导致猝死[10]，因此，早期药物干预及机械辅助治疗至关重要。在机械辅助治疗方面，呼吸机、ECMO、IABP使用比例明显增高，研究表明，ECMO已成为成人暴发性心肌炎患者的有效辅助治疗手段[11]。使用ECMO的最佳时机和撤机指征尚不明确，需更多临床研究来探讨。对于Ⅲ度房室传导阻滞的患者，临时起搏器植入术是一种简单有效的方法。暴发性心肌炎可累及心脏传导系统，几日后可逐渐恢复传导功能，大多数患者可成功摘除临时起搏器[12]。IABP可减轻左室后负荷和发挥辅助作用，而暴发性心肌炎患者早期的心功能大幅降低或几乎没有有效的收缩，此时IABP在暴发性心肌炎患者中的作用极为有限。本研究采用IABP联合ECMO应用在一定程度上能降低暴发性心肌炎患者的左室后负荷。

综上所述，基线心电图QRS波宽（QRS＞120 ms）、hsTnT峰值、LVEF是成人暴发性心肌炎患者住院期间发生MACE的危险因素。基线QRS宽度、hsTnT峰值、LVEF对住院期间成人暴发性心肌炎患者MACE的发生具有预测价值。临床应尽早积极治疗具有上述特点的患者，必要时给予机械循环辅助支持治疗，以改善预后。但本研究存在一定局限性。我院尚未开展心肌活检技术，病理资料缺乏。此外，本研究样本量相对较小，为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚。今后可设计多中心，大样本的临床试验进一步分析成人暴发性心肌炎患者住院期间发生主要不良心血管事件的危险因素，指导临床实践。