同型半胱氨酸对冠心病合并心力衰竭患者PCI术后死亡的影响

韩瑞，田晶，张帅，张岩波3,，韩清华

我国心血管疾病死亡率高于肿瘤及其他疾病，是居民疾病死亡构成的首位[1]。心力衰竭（心衰，HF）是指各种心脏疾病发展的终末阶段。近年来，随着心血管疾病发病率上升、人口老龄化加快，我国心力衰竭患病率也在逐年升高，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是引起心衰最常见的病因[2]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是一种再灌注治疗，已经成为冠脉血运重建最有效的方法之一。大量研究表明，同型半胱氨酸（Hcy）是心血管疾病的独立危险因素，可预测冠心病患者的死亡，与冠心病的发生发展密切相关[3,4]。但Hcy对于冠心病合并心衰患者PCI术后死亡影响的研究较少。本研究以冠心病合并心衰，且行PCI术的患者为研究对象，随访术后全因死亡的发生情况，旨在阐明Hcy水平对冠心病合并心衰患者PCI术后长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组选择2014年1月至2018年12月于山西医科大学第一医院诊断为冠心病合并心衰且行PCI术的患者284例。根据入院时空腹Hcy水平分为两组：高Hcy组（n=195，Hcy≥15 μmol/L）和正常Hcy组（n=89，Hcy＜15 μmol/L）[3]。符合入选条件的患者必须满足以下标准：①年龄≥18岁；②根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》诊断标准[5]诊断为心衰；③NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；④根据《美国冠心病诊断与治疗指南（第2版）》诊断标准[6]诊断为冠心病，且行PCI；⑤在过去1月内接受心衰治疗。排除标准：如患者过去2月发生急性心血管事件，近3月服用叶酸、维生素B12等药物影响Hcy水平，预期寿命＜1年。PCI术成功标准：使病变靶血管管腔狭窄减少到20%以下，心绞痛症状明显缓解或消失，TIMI分级达到3级。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集入选患者一般资料：年龄、性别、身高、体重、血压、高血压、糖尿病、吸烟等；出院用药情况：如β受体阻滞剂、抗血小板类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类、他汀类药物。

1.2.2 实验室指标及心脏超声检测所有患者入院次日清晨安静状态下空腹由肘静脉采血，于山西医科大学第一医院检验科进行检测。检测内容包括：Hcy、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肌酐（Cr）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）等。血浆Hcy以速率法进行测定。入院24 h内完成心脏彩超检查，测定左室射血分数（LVEF）。

1.2.3 随访通过电话、门诊或住院方式随访患者术后全因死亡事件，每6个月随访1次并记录死亡时间。

1.3 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用t检验；非正态分布资料采用中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验进行组间比较；计数资料统计描述采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验；以死亡为结局，将单因素分析中P＜0.20的变量纳入多因素Cox回归模型中，采用逐步法进行变量筛选，效应值采用风险比（HR）表示。以α=0.05为检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较284例冠心病合并心衰且行PCI术的患者中，正常Hcy组患者血浆Hcy平均水平为（9.90±3.71）μmol/L，高Hcy组患者血浆Hcy平均水平为（26.51±14.39）μmol/L。高Hcy组的男性、高血压患者多，血肌酐水平较正常Hcy组高，其余基线资料显示均无统计学差异（P＞0.05），表1。高Hcy组的ACEI/ARB类药物使用率较正常Hcy组高，抗血小板类、β受体阻滞剂、他汀类药物均无统计学差异（P＞0.05），表2。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组随访期间死亡情况比较284例患者完成随访，平均随访（33.6±18.4）月，其中3例死亡，病死率11.3%。结果表明，高Hcy组病死率高于正常Hcy组（14.4%vs. 4.5%，P＜0.05），表3。

表3 两组患者随访期间死亡情况比较（n，%）

2.3 多元Cox回归分析Hcy对死亡的影响将年龄、高血压病史、Cr、高Hcy、TC、BP、BMI、FT3、FT4、血氯等纳入多因素Cox回归中，采用逐步变量法进行筛选， 结果表明，年龄≥65岁患者的死亡风险是年龄＜65岁患者的1.122倍（P=0.001），高Cr水平患者的死亡风险是正常Cr水平患者的1.014倍（P=0.040）、高Hcy水平患者的死亡风险是正常Hcy水平患者的3.858倍（P=0.043），年龄≥65岁、高Cr水平、高Hcy水平为PCI术后冠心病合并心衰患者发生死亡的独立危险因素，表4。

表4 预测死亡发生的Cox回归分析

2.4 分层分析Hcy水平对死亡的影响根据患者Hcy水平的四分位点分组，第4组（Hcy≥25μmol/L）及第3组（18≤Hcy＜25 μmol/L）较第1组（Hcy＜13 μmol/L）出现死亡的风险比分别为8.405（95%CI：1.843～38.326）和5.861（95%CI：1.248～27.519），表5。

表5 不同Hcy水平患者死亡发生情况

3 讨论

近年研究认为，Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，其重要性已等同于高脂血症、吸烟、肥胖等[7]。本研究通过比较不同Hcy水平患者全因死亡的发生情况，探究Hcy对冠心病合并心衰患者PCI术后死亡的影响。结果显示，血浆Hcy水平升高的冠心病合并心衰患者PCI术后的死亡率明显升高，全因死亡风险增加，提示高Hcy水平对冠心病合并心衰患者PCI术后的不良预后具有重要预测价值。

目前，Hcy升高加重冠脉粥样硬化的机制尚未明确。但实验研究表明，高Hcy水平可破坏内皮细胞功能、提高血小板黏附性、引起脂质代谢紊乱、激活炎性反应等，加速动脉壁损伤、血管重塑，增加主动脉粥样斑块形成的风险[8-11]。高Hcy水平可能是通过此种途径对冠脉微循环造成持续损害，使得PCI术后冠脉出现无复流现象，心肌未获得有效灌注，心功能下降，病死率增加。

研究证实，高Hcy是冠心病和高血压病的独立危险因素[12]。而冠心病和高血压病是心力衰竭的主要原因。因此，高Hcy与心衰的发生发展间具有重要联系，已证实高Hcy可通过多种机制损害心肌细胞，与心衰严重程度和预后关系密切[13,14]，可能是导致慢性心衰的一种新的独立危险因素[15]。本研究结果与既往研究结果一致，血浆高Hcy水平对心衰患者PCI术后的长期预后具有重要预测价值。

高Hcy水平除与冠心病的患病风险及发生、发展密切相关外，还与冠脉病变严重程度有关。一项纳入1307例PCI术后的冠心病患者研究表明，Hcy水平升高，冠脉血管病变支数及冠脉狭窄程度增加，预后变差，高Hcy水平是冠心病患者PCI术后发生主要不良心脑血管事件的独立预测因素[16]。本研究随访了所有患者术后全因死亡事件，结果显示，高Hcy组病死率为14.4%，显著高于正常Hcy组的4.5%。且多元Cox回归分析表明高Hcy水平为PCI术后死亡发生的独立预测因素。Hcy≥18 μmol/L，较Hcy＜13 μmol/L患者出现的死亡风险增加，进一步证明PCI术后的冠心病合并心衰患者，Hcy水平越高，死亡风险更高，预后更差。因此，对于PCI术后高Hcy水平的患者，需积极予以降Hcy治疗，改善长期预后。

本研究中，高Hcy组患者血肌酐水平高于正常Hcy组，表明高同型半胱氨酸水平可能与肾功能损伤相关，有研究显示Hcy水平升高可增加肾脏损害，是慢性肾损伤的一个独立危险因素[17]。本研究还发现，高Hcy组高血压患者多，ACEI/ARB类药物使用率较正常Hcy组高，病死率较正常Hcy组高出3倍，为探讨H型高血压是否影响冠心病患者预后提供了新思路。对于冠心病的发生发展及预后，高Hcy水平与高血压是否存在协同危害，还需进一步探讨。本研究不足之处：①纳入样本量较少，后续将开展多中心临床研究；②本研究纳入人群为冠心病合并心衰且行PCI术的患者，针对人群有限；③因研究人群为冠心病患者，随访中已加强了对血压、血糖、血脂、体重的控制，对研究上述因素对冠心病远期预后的结果有一定影响。综上所述，Hcy水平升高的PCI术后冠心病合并心衰患者死亡风险更高，预后更差。因此，对Hcy水平升高患者，临床上应积极干预，制定相应治疗方案，以改善预后。