我国血管内大B细胞淋巴瘤的临床亚型、诊治及预后分析

陈佳梅 罗波 罗茜茜 蔡高科 董作坤 石薇 陈永顺

血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B⁃cell lymphoma，IVLBCL）是一类年发病率不超过0.5/10万的淋巴瘤，瘤细胞聚集于小血管或形成微血栓，导致缺血缺氧性改变［1］。基于在日本、美国、加拿大及欧洲等人群的回顾性研究结果，IVLBCL被分为3个临床亚型：经典型、噬血细胞综合征相关型（hemophagocytic syn⁃drome，HPS）及皮肤型［1］。既往研究显示HPS型预后最差，主要见于亚洲人群，表现为骨髓侵犯伴发热、贫血及肝脾肿大［2］；经典型和皮肤型主要见于西方人群，皮肤型预后最好，表现为单纯皮损且无辅助检查异常［3］。IVLBCL临床表现是否具有地域分布特点尚缺乏共识性认识，但仍有研究者采用“亚洲型”这一概念［4］。本文回顾性分析了我国1994—2021年文献报道的185例IVLBCL，基于我国人群数据，探讨IVLBCL临床表型对早期诊断的提示意义，以及对治疗和预后的影响。

1 方法

1.1 文献检索

以题目/关键词/摘要：“淋巴瘤与/并且（血管内或亲血管性或嗜血管性）”“恶性血管内皮瘤病或肿瘤性血管内皮瘤病或恶性血管内皮增生或肿瘤性血管内皮增生”分别检索知网、维普和万方数据库；以（（（（China［Affiliation］）OR（Taiwan［Affiliation］））OR（Hong Kong［Affiliation］））OR（Hongkong［Affiliation］））AND（（（（angiotropic lymphom*［Title/Abstract］）OR（intra⁃vascular lymphom*［Title/Abstract］））OR（malignant angioendotheliomatosis［Title/Abstract］））OR（malig⁃nant endotheliomatosis［Title/Abstract］））为检索式，检索Web of Science和PubMed，检索时间均为建库至2021年5月10日。排除重复文献，并对相关文献的参考文献进行二次检索。纳入标准：中文或英文发表文章，免疫表型为B细胞淋巴瘤以及临床病理资料完整。

1.2 统计学方法

采用SPSS 19.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）软件进行统计学分析。连续变量和分类变量分别用中位数（范围）和百分比表示。各组间计数资料构成比的差异比较采用χ2检验。P值在0.05左右时采用Fisher精确检验；单元格理论频数1≤T＜5时，用校正χ2检验；3个或3个以上亚组间计数资料构成比比较时，采用Bonferroni调整法。总生存时间（overall survival，OS）定义为自诊断至死亡或随访截止的时间。Kaplan⁃Meier法计算生存率，log⁃rank检验分析组间生存差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

1994—2021年我国共报道了185例IVLBCLs，诊断时中位年龄为60岁（范围：24～88岁）。首发症状多样，包括从非特异性症状如不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）、乏力、体重减轻等到各系统受累症状，见图1A；其中2例患者无症状，1例体检发现睾丸肿块，另1例CT检查发现肾上腺肿块。诊断时最常见的伴随症状为B症状（106例，57.3%），所有患者均至少有以下1种症状：皮损、呼吸系统或神经系统症状或其他症状，见图1B～E。皮损主要表现为皮下结节，红斑及丘疹，多出现于下腹部和/或下肢（29例，80.6%）。神经系统症状主要为脑循环障碍所致的局灶性神经功能缺损；30例有两种或两种以上神经系统症状，10例为单一症状，4例为脊髓受累表现，见图1D。

图1 血管内大B细胞淋巴瘤症状高度多样化Fig.1 Symptoms of intravascular large B⁃cell lymphoma were highly diversified

2.2 辅助检查及临床分型

2.2.1 诊断部位 尸检确诊7例，活检确诊178例，最常见的诊断部位依次为皮肤（40例）、中枢神经系统（central nervous system，CNS）（29例）、肺（29例）及骨髓（28例）；活检确诊时61.8%（81/131）有2个或2个以上器官侵犯，见图2。CD20（173/173）、CD79（72/72）及LCA（49/49）阳性率均为100.0%。PAX⁃5、MUM1、BCL2、BCL6及CD5阳性率分别为95.5%（42/44）、80.5%（62/77）、73.2%（30/41）、53.9%（41/76）及28.1%（18/64）。极少数表达T细胞表面抗原如CD45RO（1/35）、CD30（3/70）、CD10（7/96）及 CD3（7/123）。约 50.9%（57/112）有骨髓侵犯，其中25.9%（29/112）发现噬血细胞。

图2 活检178例血管内大B细胞淋巴瘤的诊断部位Fig.2 Diagnostic sites via biopsy for the 178 intravascular large B⁃cell lymphoma cases

2.2.2 实验室检查结果 实验室检查无特异性，以贫血和/或血小板减少常见，伴有LDH升高或低白蛋白血症。57.1%患者合并不明原因发热，但感染相关指标、肿瘤标志物及自身免疫抗体未见阳性。皮损活检组与骨髓/肝/脾或肺活检组的实验室检查结果差异均无统计学意义（均P＞0.05），未见皮肤型，见表1。影像学表现高度异质性，全身PET⁃CT检查示27例中4例阴性，其余22例取高代谢区活检并确诊，1例拒绝活检最终经尸检确诊，见表2。

表1 不同诊断部位血管内大B细胞淋巴瘤实验室检查结果Tab.1 Laboratory results of intravascular large B⁃cell lymphoma with respect to different diagnostic sites

表2 血管内大B细胞淋巴瘤影像学非特异性表现Tab.2 Nonspecific imaging finds of intravascular large B⁃cell lymphoma

2.3 治疗与预后

185例患者中102例接受化疗，41例接受支持治疗，42例治疗方案不详；由于缺乏相应的共识指南，化疗方案众多，见表3。中位随访6个月（范围：1～165个月），中位OS（mOS）为11个月（95%CI：3.8～18.2）。化疗组较非化疗组mOS显著延长（未达到vs2.0个月，P＜0.001），1年生存率也显著升高（53.4%vs2.7%，P＜0.001），见图3A。利妥昔单抗（Rituximab，R）联合化疗组较单纯化疗组的mOS延长（未达到vs21.0个月，P=0.002），1年生存率升高（61.8%vs38.7%，P=0.002），见图3B。

表3 血管内大B细胞淋巴瘤的治疗方案Tab.3 Treatment regimens of intravascular large B⁃cell lymphoma

HPS相关型与经典型临床表现及预后差异无统计学意义（P＞0.05），见图3C；而CNS侵犯（经活检或影像学证实）预后最差，误诊率达73.3%。根据有无CNS受累及HPS分为CNS受累型（35例）、HPS相关型（29例）和其他型（78例，无CNS受累及无HPS）。CNS受累型预后较HPS相关型（2.0个月vs未到达，P＜0.001）及其他型（2.0个月vs23.0个月，P＜0.001）差，见图3D。

图3 不同治疗方案及临床亚型血管内大B细胞淋巴瘤患者的Kaplan⁃Meier生存曲线Fig.3 Kaplan⁃Meier survival curves of intravascular large B⁃cell lymphoma patients with different treatment options and clinical subtypes

CNS受累型不明原因发热发生率（25.7%vs86.2%，P＜0.001），贫血/血小板减少发生率（50.0%vs100.0%，P=0.004），骨髓侵犯发生率（21.4%vs93.1%，P＜0.001），以及肝脾肿大发生率（23.5%vs76.5%，P=0.008）较HPS型低。73.3%的CNS受累型被误诊为非血液系统疾病，确诊时一般状况差。CNS受累型化疗率显著低于HPS相关型（40.0%vs84.0%，P=0.001）及其他型（40.0%vs83.1%，P=0.001），见表4。

表4 血管内大B细胞淋巴瘤不同亚型的临床表现及治疗差异Tab.4 Clinicopathological and therapy differences between clinical variants of intravascular large B⁃cell lymphoma

3 讨论

本研究中检索到的我国185例IVLBCL中约61.8%累及2个或2个以上器官，表现为不同器官功能障碍，首发症状高度多样化。由于瘤细胞血管内生长的特性，病变早期无特异性影像学表现，后期可在影像学上表现为肿瘤占位效应，提示IVLBCL存在血管外浸润可能，并非绝对血管内生长［5⁃7］。实验室结果亦缺乏特异性，以血常规异常、高LDH、低白蛋白血症为主，因而常规影像或实验室检查对早期病变敏感性差。研究表明血清细胞因子在血液系统肿瘤发生发展中起关键作用，如白介素10（interleukin⁃10，IL⁃10）通过调节免疫抑制微环境促进肿瘤细胞生长及免疫逃逸［8］。张薇等研究表明血清 IL⁃10＞95.65 pg/mL时，诊断IVLBCL的敏感度及特异度分别达80%及100%［9］。

病理是诊断金标准，对于排除实体肿瘤性发热、自身免疫性发热及感染性发热的FUO及其他可疑者［10］，需尽早对临床或影像学检查显示的可疑部位行多次多点活检。崔旭等［11］报道1例IVLBCL以高热起病，快速进展为呼吸困难；7次血培养、2次骨髓培养、15次痰培养或涂片结果均为阴性；5次骨髓活检阴性，经第6次骨髓活检确诊。PET⁃CT检查在隐匿病灶的早期诊断上具有重要作用，但值得注意的是PET⁃CT为阴性时也不能排除IVLBCL［12⁃13］。在40例皮损活检确诊患者中，25例以其他症状起病，皮损迟发，可见基于皮损的活检存在诊断延迟［14］。研究表明在出现皮损前，行腹壁及双下肢近端皮肤盲检有助于早期诊断［15］。

ZHANG等［9］研究显示85.7%的IVLBCL患者有1个以上结外器官受累，以骨髓/脾脏、肺及皮肤受累最常见，42.9%有骨髓侵犯，25.7%有HPS。本研究中骨髓侵犯率为 50.9%，介于西方人群的 28%～60%［3，5，16］与日本人群的75%之间［17］。仅25.9%发现有噬血细胞，低于MURASE等［17］报道的61%。本研究中经典型与HPS相关型的mOS并无明显差异。由于中位随访时间仅为6个月，本研究化疗组mOS未到达，总体mOS为11个月，低于文献报道的38.9～63.0个月［16，18］。与FONKEM等［19］研究结果相似，本研究也发现CNS受累患者预后较差，而HPS相关型预后较好。可能是由于HPS相关型多合并FUO、血常规异常，骨髓活检阳性率高等，从而有利于早期诊断和及时治疗。而CNS受累型主要表现为神经系统症状，部分患者甚至快速进展为昏迷，可能导致误诊或诊断时一般状况评分差而不能耐受化疗。

IVLBCL治疗方案主要参照弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B⁃cell lymphoma，DLBCL），一般在化疗基础上联用利妥昔单抗可显著提高IVLBCL生存率［20⁃21］。目前报道的1例肾上腺IVLBCL患者生存期最长，CEOP治疗后完全缓解（complete remission，CR）达165个月［22］。其次为1例肝和骨髓侵犯的患者，CHOP及BOMES治疗后CR达148个月［22］。1例进展至白血病的骨髓IVLBCL患者，骨髓内淋巴瘤样细胞占比达31%，VDCLP化疗后CR达10个月以上［23］。1例皮肤IVLBCL患者接受3周期氟达拉滨单药后达CR［24］。1例肺IVLBCL患者在接受R⁃CHOP后行Allo PBSCT，CR达36个月以上［22］。还有研究报道，6例接受R⁃CHOP后行ASCT的患者中2例失访，1例骨髓IVLBCL患者14个月后死亡；2例获得CR，OS分别为80个月（骨髓IVLBCL）和37个月（子宫IVLBCL）［25⁃26］。由于CNS受累风险高、预后差，日本一项多中心Ⅱ期单臂研究分析R⁃CHOP及R⁃高剂量甲氨蝶呤静脉化疗间期联合鞘内注射化疗的疗效，结果该方案可安全用于IVLBCL预防性CNS治疗，但有效性尚需进一步研究明确［27］。

DLBCL作为一类高度异质性肿瘤，基于分子遗传学特征的精准预后分层，已进入靶向免疫治疗时代［28⁃29］。最初基于基因表达谱分型，DLBCL 可分为生发中心细胞样和活化B细胞样，可指导Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用。但进一步探索发现，基于基因表达谱的分型未包含驱动基因，不能解释靶向治疗反应的异质性。2020年WRIGHT等［29］提出了基于发病机制驱动基因的七种LymphGen基因分型，根据遗传学改变选择精准靶向治疗。目前有研究报道PD⁃1或PD⁃L1单抗、BTKi、新型抗体药物偶联物（靶向CD30）或双靶向药物等均有可能是IVLBCL潜在的治疗靶点［30⁃31］。

综上所述，IVLBCL是一类可进行性累及多器官的系统性疾病，临床表现具有高度异质性。随着肿瘤靶向、免疫治疗进展，分子分型较临床分型能更精确预测预后，将IVLBCL分为某一具体临床亚型可能存在局限性。本研究存在随访时间较短、分子病理特征及全程治疗管理数据不完整的缺陷，亟需多中心回顾性研究或前瞻性研究阐明IVLBCL的分子遗传学特征，以指导临床治疗决策。最佳化疗方案、干细胞移植、预防性CNS治疗、新型靶向免疫治疗等在IVLBCL的应用也有待进一步探索。