ABO血型与HBV相关性肝细胞癌患者肝切除术后预后的关联研究

梁秀妹 蒋燕霁 周泽文 丘嘉琳 龚文锋 马良 向邦德，3 唐卫中 余红平，3 周子寒

原发性肝癌（简称肝癌）是全球第六大常见癌症，也是第三大癌症死亡原因［1］。肝细胞癌（hepatocellu⁃lar carcinoma，HCC）是肝癌的主要病理类型，占所有肝癌的85%～90%［2］。HCC恶性程度高，病程进展较快，预后差，5年总生存率不足15%［3⁃5］。HCC发生发展是多因素多阶段参与的复杂过程，也是环境因素和遗传因素共同作用的结果［6］。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、黄曲霉毒素B1暴露、嗜酒、非酒精性肝炎和2型糖尿病等是HCC的主要危险因素［7］，其中HBV感染是我国HCC最重要的病因［8⁃9］。此外，对具有相同临床特征和病理组织学类型的患者，尽管采用同样治疗手段，其预后也往往存在很大差异，提示遗传因素在其中起一定作用。

ABO血型是以血液抗原形式表现出来的一种遗传性状。有研究报道ABO血型与乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等恶性肿瘤发生及预后密切相关［10⁃11］。一项ABO血型与HCC发生风险关系的Meta分析显示，HCC患者O血型的比例明显低于健康者，表明O血型与HCC发生风险低有关［12］。但目前ABO血型与HCC预后的关系仍存在争议，LI等［13］和WU等［14］均发现A、B和AB 3种血型与HCC患者预后不良有关，而ORAL等［15］研究显示ABO血型与HCC的总生存率无关联。本研究分析ABO血型与HBV相关HCC患者临床病理特征的相关性，并探讨其对患者术后预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014年1月1日—2017年12月31日在广西医科大学附属肿瘤医院入院的HCC首诊患者的临床病理资料。纳入标准：⑴经肝癌切除术治疗，术后组织病理学检查诊断为HCC；⑵均接受乙肝两对半检查，乙肝表面抗原阳性；⑶接受血型检测，ABO血型明确。排除标准：⑴HCV、HIV感染者；⑵合并严重心脏、肺脏、肾脏以及脑血管疾病等患者；⑶术前接受肝动脉栓塞化疗（TACE）、射频消融（RFA）、无水酒精消融（PEI）、靶向免疫治疗和化疗者。本研究经广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集及随访

由专门培训的调查员通过查阅患者住院病历，回顾性收集患者的性别、年龄、ABO血型等一般人口学信息，以及是否合并肝硬化、术前甲胎蛋白（AFP）水平、BCLC分期、肿瘤包膜是否完整等临床资料。患者随访是由专职随访护士通过广西医科大学附属肿瘤医院疾病管理随访系统，采用主动随访和被动随访相结合的方式对入组患者进行持续、规范的跟踪随访，随访内容主要包括患者后续治疗情况、复发情况及死亡信息等。随访频率为首诊患者出院后2周内进行第一次随访，出院2年内每3个月随访1次，2～5年每半年随访1次，5年后每年随访1次。总生存期（OS）以患者手术日期为起点，直到最后一次随访或因各种原因死亡的时间。随访截至2020年6月30日。

1.3 血型检测仪器及试剂

使用艾德康生物科技有限公司生产的全自动血型检测仪，产品规格型号为AISEN200；检测试剂为中山市生科试剂仪器有限公司的ABO、RhD血型抗原检测卡。血型检测以常规EDTA抗凝新鲜静脉血样为标本，所有血型均采用人工试管法正反定型再次确定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计分析。不同组间分类资料的比较采用χ2检验。以Kaplan⁃Meier法绘制生存曲线并以Log⁃rank检验比较不同ABO血型患者总生存率的差异。采用3个多因素Cox风险比例回归模型分析ABO血型与预后的关联性，模型1校正年龄和性别，模型2校正单因素Cox回归分析中与患者预后有关的因素，模型3校正本研究纳入的所有临床病理特征。计算风险比（HR）和95%可信区间（CI）。所有假设检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同血型HCC患者的临床特征比较

本研究共纳入888例HCC患者，其中O血型患者389例（43.8%），A血型193例（21.7%），B血型267例（30.1%），AB血型39例（4.4%）。不同ABO血型的HCC患者合并肝硬化的比例差异有统计学意义（χ2=8.432，P=0.038），而性别、年龄、吸烟史、饮酒史、AFP水平、BCLC分期和肿瘤包膜是否完整等在不同血型患者中的分布差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 不同血型HCC患者的临床特征分析Tab.1 Clinical characteristics of HCC patients with different blood type

2.2 ABO血型与HCC患者术后OS的关联分析

本次共随访888例HCC患者，截至随访结束生存424例，死亡356例，随访成功率为87.8%。Kaplan⁃Meier生存分析结果显示，O型、A型、B型和AB型患者的3年累计总生存率分别为68%、59%、64%、64%，不同血型患者生存率差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。单因素Cox回归分析显示，相比于O血型，A、B、和AB血型HCC患者的死亡风险增高，但此关联差异无统计学意义，其余临床资料与OS的关系见表2。进一步多因素分析显示，在模型1中，纳入性别和年龄作为校正因素，ABO血型对HCC患者术后总生存率无显著影响（P＞0.05）；在模型2中，纳入血清AFP水平、BCLC分期和肿瘤包膜作为校正因素，发现与O血型相比，A血型的HCC患者术后死亡风险增加（HR=1.37，95%CI：1.05～1.80，P=0.020）；在模型3中，纳入年龄、性别、吸烟史、饮酒史、肝硬化、血清AFP水平、BCLC分期和肿瘤包膜作为校正因素，亦发现相比于O血型，A血型HCC患者的死亡风险增加（HR=1.40，95%CI：1.07～1.83，P=0.015），见表3。

图1 不同ABO血型HCC患者的生存曲线Fig.1 Survival curves of HCC patients with different ABO blood type

表2 影响HCC患者OS的单因素Cox回归分析Tab.2 Univariable Cox regression analysis for OS in patients with HCC

表3 多因素Cox回归分析ABO血型与HCC患者OS的关联性Tab.3 Analysis of the association between ABO blood type and OS in patients with HCC by multivariable Cox regression

2.3 ABO血型与HCC患者OS关系的分层分析

进一步根据性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并肝硬化、AFP、BCLC分期和肿瘤包膜进行分层分析，结果显示在男性（HR=1.50，95%CI：1.14～2.00）、年龄≤55岁（HR=1.48，95%CI：1.04～2.12）、有吸烟史（HR=1.68，95%CI：1.09～2.59）、有饮酒史（HR=2.09，95%CI：1.26～3.48）、AFP＜400 ng/mL（HR=1.49，95%CI：1.02～2.17）、肿瘤包膜完整（HR=1.41，95%CI：1.02～1.97）的 HCC患者中，A血型患者的死亡风险均高于O血型患者，见表4。

表4 ABO血型与HCC患者OS关系的分层分析Tab.4 Strati fied analysis of the association between ABO blood type and OS of HCC patients

3 讨论

ABO血型抗原在肿瘤细胞表面异常表达，可在肿瘤的发生发展中起重要作用。虽然已有一些研究报道了ABO血型与HCC预后的关系，但这些研究结果却不尽相同。本研究发现相比于O血型，A血型HCC患者总生存率更低。此外B血型和AB血型有增加患者预后不良风险的趋势，但此关联无统计学意义。既往研究中，LI等［13］研究发现在接受TACE治疗的HCC患者中，非O血型患者的总生存率低于O血型患者，特别是AB血型患者。WU等［14］发现肝切除术后HCC患者中，O血型患者较A、B或AB血型患者的总生存时间长。此外，已有研究表明A血型的恶性肿瘤患者预后较差，如在鼻咽癌中，A血型患者的总生存率明显低于非A血型患者［16］。上述结果表明ABO血型与HCC预后密切相关，其中A血型可能是影响HCC患者预后不良的重要危险因素。

ABO血型对不同临床特征患者的预后作用可能存在异质性。SUN等［17］在食管鳞状上皮癌中发现，ABO血型与整体患者总生存率无相关性，但在有吸烟史的食管鳞状上皮癌患者中，B或O血型可降低患者的生存率。本研究根据不同临床病理特征进行分层分析，发现在男性、年龄≤55岁、有吸烟史、有饮酒史、AFP＜400 ng/mL、肿瘤包膜完整的HCC患者中，A血型患者的总生存率低于O血型患者。既往也已有研究报道性别、年龄、吸烟/饮酒史与HCC预后密切相关［18⁃20］。A血型可能与风险的临床特征协同作用，增加HCC患者预后不良的风险，但具体机制仍需进一步研究验证。因此，结合患者的ABO血型及临床特征，开展个性化随访和护理干预，做到早期发现疾病变化从而指导患者及时就诊，可能延长患者的总生存期，提高患者生活质量。

目前ABO血型对HCC预后影响的具体机制尚不明确，不同血型可能通过以下途径影响肿瘤的发生发展：⑴ABO血型由红细胞膜的抗原A与抗原B决定，A或B抗原可能引起全身炎症反应，从而促进肿瘤增殖、侵袭和转移［21⁃22］。⑵ABO血型的基因多态性与肿瘤坏死因子⁃α［23］、可溶性细胞间黏附分子（ICAM）⁃1［24］等炎症因子的表达水平密切相关。如A血型患者ICAM⁃1表达明显减少，导致淋巴细胞与内皮细胞的黏附增加，从而促进肿瘤细胞增殖［25］。⑶糖基转移酶参与细胞间黏附、细胞膜信号传递以及机体的免疫反应等过程，A和B抗原表达的改变可影响糖基转移酶活性，从而参与癌变的过程［10］。

综上所述，本研究结果表明血型可能影响HCC患者肝切除术后的总生存率，A血型患者的总生存率较低。本研究由专门培训的调查员和专职随访护士进行一般人口学信息、临床病理特征等资料的收集和随访以尽可能提高患者信息的准确性和完整性，但本研究回顾性收集患者信息，纳入的研究对象仅为入院就诊的患者，可能存在一定的选择偏倚和信息偏倚，因此本研究结果仍需在多中心大样本量人群中进一步验证。