C反应蛋白和中性粒细胞/淋巴细胞比值在肾透明细胞癌患者舒尼替尼治疗效果和预后评估中的价值

李正义，刘双宁，赵波，毕航，罗成

宝鸡市人民医院泌尿外科，陕西 宝鸡 721000

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，近十几年来其发病率和病死率均持续上升。肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是RCC病理类型中最常见的亚型，约占80%，具有转移率高、侵袭力强和预后差等特点。随着现代医学技术的快速发展，RCC的早期诊断率大大提高，且早期RCC通过手术治疗可获得较好的疗效。中晚期RCC患者的治疗方式有限，且多数患者出现远处转移，总体生存率较低。其中姑息性手术、放射治疗和化疗仍是目前ccRCC的主要治疗手段，而这些治疗方式并未显著改善患者的生活质量和生存期。因此，寻找合适的血清生物标志物预测ccRCC患者的术后生存情况，同时较为灵敏地反映疾病进程和病理分级显得尤为重要。因此，本研究分析血清标志物C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）在ccRCC患者舒尼替尼治疗效果和预后评估中的价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年5月至2018年1月于宝鸡市人民医院诊治的50例ccRCC患者。纳入标准：①入院前未接受过治疗的ccRCC；②世界卫生组织（World Health Organization，WHO）体力状态评分为0～2分；③接受舒尼替尼治疗，连续4周每天给药50 mg，然后停药2周。若患者出现病情恶化、严重不良反应或自愿退出研究，则立即停止舒尼替尼治疗。排除标准：具有显著的并发症或临床异常。50例患者的年龄为40.2～83.0岁，平均年龄为62.2岁；28例患者预先切除原发肿瘤，25例患者接受根治性肾切除术，3例患者接受部分肾切除术；8例患者切除骨转移，9例患者切除其他部位转移；21例患者进行脑转移伽玛刀放射治疗，3例患者在舒尼替尼治疗前进行了骨转移放射治疗；治疗时间为0.6～43.0个月，平均5.4个月；从首次诊断为ccRCC到接受治疗的时间为0.3～12.0个月，平均3.2个月；从确诊转移到接受治疗的时间为0.4～2.7个月，平均1.5个月。50例患者的基线特征，见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 50例ccRCC患者的基线特征

1.2 疗效评估

根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版评价患者的临床疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），其中客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。根据患者每12周进行的CT或MRI检查结果评估ORR和CBR。主要终点为ORR和CBR，次要终点是无进展生存期（progression-free survival，PFS）和 总 生 存 期（overall survival，OS）。PFS定义为随机化开始到肿瘤进展或患者死亡的时间，OS定义为随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

1.3 血样采集及不良反应评价

在舒尼替尼治疗开始时和治疗期间每6周进行一次血液样本采集，对血样进行CRP和NLR分析。根据不良事件通用术语标准（common terminology criteria adverse event，CTCAE）3.0版对不良反应进行分级，以6周为1个记录周期。分析早期高血压（early hypertension，eHTN）是否可以作为评估舒尼替尼治疗疗效的标志物。本研究采用两种不同的方式记录eHTN：①将eHTN定义为第6周和第12周记录的基线后最大收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或基线后最大舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg；②在第6周和第12周记录了由CTCAE 3.0定义的≥1级的eHTN。在整个治疗期间每6周记录所有其他不良反应。在第12周第1次疗效评估之前因不良反应等原因而终止治疗的患者将不分析疗效和PFS，但分析OS。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用

χ

检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征ccRCC患者临床疗效的比较

41例患者可评估疗效，患者的基线CRP为0～215 mg/L，平均16.0 mg/L，其中19例患者CRP正常（≤10 mg/L），CRP水平≤10 mg/L的19例患者中，CR 1例（5%），PR 6例（32%），SD 8例（42%），PD 4例（21%），CRP水平＞10 mg/L的22例患者中，PR 2例（9%），SD 11例（50%），PD 9例（41%）。不同年龄、性别、肿瘤部位数量、肾切除手术史、基线NLR、6周内NLR从＞3到≤3情况、6周内NLR从≤3到＞3情况、高血压史、治疗6周后eHTN情况、治疗12周后eHTN情况、IMDC风险的ccRCC患者的ORR比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3的ccRCC患者的ORR分别高于CRP水平＞10 mg/L、6周NLR＞3的患者，差异均有统计学意义（

χ

=4.583，

P

=0.032；

χ

=8.168，

P

=0.004）。不同年龄、肿瘤部位数量、肾切除手术史、CRP水平、基线NLR、6周内NLR从＞3到≤3、6周内NLR从≤3到＞3、高血压史、治疗6周后eHTN情况、治疗12周后eHTN情况、IMDC风险的ccRCC患者的CBR比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；女性、6周NLR≤3的ccRCC患者的CBR高于男性、6周NLR＞3的患者，差异均有统计学意义（

χ

=6.034，

P

=0.014；

χ

=26.874，

P

=0.000）。（表2）

表2 不同临床特征ccRCC患者的临床疗效（n=41）

2.2 不同临床特征ccRCC患者PFS和OS的比较

年龄＜62.2岁、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周内NLR从＞3到≤3、治疗12周后有eHTN和IMDC风险低可能与患者的PFS较长有关（

P

＜0.05）；有肾切除手术史、CRP水平≤10 mg/L、6周NLR≤3、6周内NLR从＞3到≤3、6周内NLR从≤3未到＞3、治疗12周后有eHTN、IMDC低风险、无胸膜转移可能与患者的OS较长有关（

P

＜0.05）。（表3）

表3 不同临床特征ccRCC患者的PFS和OS（月）

2.3 不良反应

舒尼替尼治疗期间的不良反应中，最常见的1～2级不良反应是恶心（50.2%）、贫血（46.8%）、疲劳（48.7%）和腹泻（38.1%），最常见的严重不良反应（3～4级）是高血压（19.8%）、疲劳（16.2%）、血小板减少（17.2%）、手足皮肤反应（11.9%）和腹泻（10.2%）。

3 讨论

RCC被认为是高免疫原性和血管生成肿瘤，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）相关药物可作为治疗RCC的潜在靶向药物。目前VEGF受体抑制剂舒尼替尼是ccRCC的一线治疗药物，但很大一部分患者通过治疗却未获得缓解，寻找良好的预后标志物具有重要作用。科研工作者和临床医师均在寻找舒尼替尼治疗RCC的预测性生物标志物，但目前为止，尚未有确定的标志物。值得注意的是，高血压是血管生成抑制剂的常见不良反应，并且与治疗效果有关。越来越多的证据支持系统性炎症在RCC的发生和发展中具有重要作用，因此，抗VEGF治疗效果可能与炎症反应相关的生物标志物有关。CRP是一种由肝脏产生的急性期蛋白，同时也是一种系统性炎症生物标志物，可在多数临床研究中获得，并提供包括RCC在内的多种恶性肿瘤的预后信息。机体发生创伤、梗死、自身免疫性疾病、微生物感染或恶性肿瘤时，CRP水平升高。另一种炎症标志物NLR也可在临床中反馈RCC的预后信息，其可作为预测ccRCC对舒尼替尼潜在反应的标志物。

本研究发现，CRP可能是预测舒尼替尼治疗疗效的标志物，CRP水平≤10 mg/L的ccRCC患者的ORR高于CRP水平＞10 mg/L的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRP也与PFS和OS相关，其具有作为预后标志物的潜在作用，与相关研究报道结果一致。本研究中，CRP与几种因素有关，包括全身炎症的其他标志物，如高血小板计数、贫血以及肿瘤负荷，因此，CRP可能是与疾病负担相关的标志物。本研究结果表明，由高CRP定义的炎症反应与舒尼替尼的不良反应及不良预后有关。NLR也是恶性肿瘤患者全身炎症的标志物，其在临床标准血液样品中很容易获得，但本研究未发现基线NLR与舒尼替尼治疗疗效或生存期有关。尽管如此，由于本研究样本量相对较小，仍需扩大样本量进一步研究。

本研究结果显示，治疗诱导的eHTN与舒尼替尼治疗后的ORR无显著相关性。与Rini等研究的临床试验人群相比，本研究的患者人群血压略高，本研究中54%的患者基线时是高血压。尽管如此，使用相同的标准，在第1周期和第2周期记录为舒尼替尼诱导的eHTN患者数量几乎相同。第12周的eHTN与生存期提高有关，但这很可能是由于研究中患者长时间接受治疗然后发展为高血压。尽管如此，eHTN不会成为临床上适用的预测标志物。

ccRCC相关的许多生物标志物已在大型临床试验中被研究，但这些患者经常被有条件地正面选择而不能最佳地反映患者群体。本研究的优势在于前瞻性设计和记录“真实世界”的患者人群，反映了正常的临床环境。与大型回顾性多中心研究以及较小的单中心研究相比，本研究的大多数患者根据IMDC标准处于低风险。此外，所有患者在纳入时均处于临床治疗中。本研究发现，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和淋巴细胞减少等血液学毒性较少，可能是因为本研究每6周评估一次不良事件，其中大多数患者在评估周期内没有服用药物。除缺乏对照组外，本研究还存在一些缺点。首先，患者数量较少，评估的准确性不足。因此，需要在一个独立的、更大的患者基数中得到验证。其次，CRP和NLR是炎症和血管生成的非特异性标志物，需要进一步研究来确定其在转移性疾病中的调节机制。

综上所述，基线CRP可能是预测ccRCC治疗疗效的生物标志物，而基线NLR与治疗疗效和预后无显著相关性，后续尚需扩大样本量进一步确定上述指标在ccRCC患者舒尼替尼治疗效果和预后评估中的应用价值。