体素内不相干运动扩散加权成像对原发性肝细胞肝癌患者经导管动脉栓塞化疗疗效的评估价值△

周勇，商亚军，何利，杨东，周小松，陈艾

重庆市铜梁区人民医院放射医学科，重庆 402560

原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的肝脏恶性肿瘤，是中国常见恶性肿瘤之一，病死率高，居恶性肿瘤病死率第三位，严重威胁患者的生命健康。HCC发病初期症状较为隐匿，缺乏典型的临床症状，患者往往不够重视，但HCC的病程进展迅速，多数患者确诊时多已处于中晚期，错过了最佳的手术治疗时机，目前，临床对无法手术的HCC患者首选的治疗方案是经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）。TACE能有效延缓肿瘤进展，延长患者的生存时间，改善预后，但临床仍缺乏统一的TACE术后疗效评价标准，目前主要采用生存分析、血清甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）水平检测和影像学检查进行评价。有研究表明，生存分析需大样本长期随访，对术后短期个体化评估存在一定的局限性；血清AFP含量短期波动大，特异度相对较低；影像学检查简便易行，成为TACE术后疗效评估主要方法之一。临床通常采用形态学对TACE术后疗效进行评价，但评价标准尚存在争议，因TACE治疗是通过诱导肿瘤坏死、减少血管密度实施治疗，部分患者虽然在治疗过程中出现了明显的治疗反应，但肿块大小仍无变化。体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI）是一种先进的影像学检查方式，使用双指数模型拟合DWI数据，通过多个b值特定算法，将组织中水分子的布朗运动（扩散部分）和毛细血管网内的血液循环（灌注部分）进行定量分离，弥补了传统DWI的缺陷，可更加准确地反映组织的扩散情况，提供组织微循环灌注信息，IVIM-DWI技术已被应用于多种恶性肿瘤的鉴别、诊断及疗效评估中。因此，本研究探讨IVIM-DWI对HCC患者TACE疗效的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2020年10月重庆市铜梁区人民医院收治的HCC患者。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中的相关诊断标准；②肿块呈结节型、巨块型，单发，肿瘤最大径≥5 cm；③入院前未接受其他抗肿瘤治疗，拟行首次行TACE治疗；④能够配合行MRI检查，且图像清晰；⑤术前（1周内）、术后（1个月左右）均接受IVIM-DWI检查；⑥IVIM-DWI检查前均未接受任何抗肿瘤治疗；⑦TACE治疗后有可测量的坏死组织和（或）残余肿瘤组织。排除标准：①弥漫型肿块；②合并严重的心、肺、脑疾病或对造影剂过敏无法行TACE治疗；③留置心脏起搏器、幽闭恐惧症等无法行MRI检查；④MRI图像清晰度较差、无法获取有效信息和图像后处理；⑤术前肝功能Child-Pugh分级为C级。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例HCC患者，TACE术后根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分为稳定组（n=45，完全缓解患者+部分缓解患者）和进展组（n=35，疾病进展患者+疾病稳定患者）。稳定组中男25例，女20例；年龄32～75岁，平均（52.84±9.06）岁；乙型肝炎病史42例，丙型肝炎病史3例；AFP水平升高38例。进展组中男21例，女14例；年龄30～78岁，平均（53.11±9.24）岁；乙型肝炎病史30例，丙型肝炎病史5例；AFP水平升高29例。两组患者性别、年龄和病史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 IVIM-DWI检查方法

检查前患者禁食禁水至少4 h，进入检查室前去除身上所有铁磁性物品。检查开始前指导患者进行呼吸训练，要求患者自由呼吸时平稳顺畅，幅度和频率尽量保持一致，屏气时在呼气末屏气。扫描体位取仰卧位，双手放置在头部两侧，足先进，扫描设备为美国GE 1.5T超导型MRI扫描仪及配套软件，并配有8通道相控阵表面线圈，采用腹部呼吸门控。扫描范围为整个肝脏和目标HCC病灶，扫描序列为T1加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）、T2加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）、DWI、IVIM和动态增强等。DWI序列：采用横轴位单次激发自旋回波、平面回波序列，扩散敏感系数（b值）为0和800 s/mm，在X、Y、Z三个空间轴上同时施加扩散加权梯度场，重复时间（repetition time，TR）=2000 ms，回波时间（echo time，TE）=52.4 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，视野（field of vision，FOV）：38 cm×38 cm，矩阵：128×160，扫描时间60 s。IVIM序列：采用横轴位单次激发自旋平面回波扩散加权成像，选用11个b值，分别为0、10、20、30、40、50、100、200、400、600、800 s/mm，其中低 b值（b＜200 s/mm）7个，TR=6000 ms，TE=52.4 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，FOV：38 cm×38 cm，矩阵：128×160，扫描时间210 s。动态增强：采用Gd-DTPA造影剂，用高压注射器以0.1 mmol/kg的速度快速注入，注射10 s左右开始扫描，扫描时要求患者屏气，确保每次肝脏扫描位置保持一致，每次扫描时间10 s左右，总共扫描3期，TR=2000 ms，TE=52.4 ms，层厚4.0 mm，层间距1.0 mm，FOV：38 cm×38 cm，矩阵：128×160。由2名具有10年以上工作经验的医师独立进行图像扫描、图像分析及数据处理，并对有异议图像进行协商，待协商一致后予以采纳。IVIM-DWI原始数据全部导入GE公司AW4.6工作站，采用Functool软件进行处理，选择双指数模型处理，获得纯扩散系数（pure molecular diffusion coefficient，D）、伪扩散系数（pseudodiffusion coefficient，D）、灌注分数（perfusion fraction，f）参数图，并进行计算。

1.3 TACE 治疗方法

患者仰卧位，常规消毒、铺巾，局部麻醉，采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉，穿剌成功后置入5F导管稍，采用RH导管行腹腔动脉主干及其分支造影，必要时行肠系膜上动脉、膈动脉、肾动脉、肾上腺动脉主干及分支造影。结合术前肝脏MRI图像及术中数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）图像评估HCC病灶位置、数量、滋养动脉来源等情况，然后逐支对滋养动脉行超选择性动脉栓塞化疗。超液化碘油与造影剂按1∶1混合，作为化疗药物的载体。根据患者实际情况，调整超液化碘油和化疗药物的用量，选用不同的栓塞材料。当肿瘤染色完全消失、周围细小静脉显影、滋养动脉血流停止、病灶内碘油沉积完整时，结束化疗栓塞。手术过程中密切关注患者的生命体征、氧饱和度、疼痛情况及呕吐情况等，及时给予以对症支持治疗。术毕拔鞘，股动脉穿刺点按压10 min，无渗血后予动脉压迫止血器加压包扎，送返病房。治疗后，密切监测患者TACE术后综合征及其他可能出现并发症，待患者生命体征稳定、肝功能恢复至Child-Pugh分级为A级，且自诉无明显不适时可考虑出院。

1.4 随访方法

所有患者于TACE后约1个月至门诊复诊，通过肝脏影像学检查评估患者肝内病灶碘油沉积、肿瘤坏死情况，并按RECIST评估患者TACE的临床疗效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 IVIM-DWI参数的比较

80例HCC患者治疗后D值明显高于治疗前，D值明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01），但治疗前后f值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。治疗前，稳定组和进展组HCC患者D、D、f值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，稳定组HCC患者D值明显高于进展组患者，差异有统计学意义（P＜0.01），但稳定组和进展组HCC患者D、f值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 80例-HCC患者TACE治疗前后IVIM-DWI参数的比较（±s）

表2 稳定组和进展组HCC患者TACE治疗前后IVIMDWI参数的比较

2.2 IVIM-DWI参数对HCC患者TACE治疗疗效的评估价值

ROC曲线显示，治疗前、治疗后IVIM参数中D值评估TACE治疗疗效的AUC分别为0.692（95%CI：0.579～0.791）、0.730（95%CI：0.619～0.823）。（图1、表3）

表3 治疗前后D值对HCC患者TACE治疗疗效的评估效能

图1 治疗前后D值评估TACE治疗疗效的ROC曲线

3 讨论

绝大多数原发性肝癌患者是HCC患者，是指起源于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，主要由乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染引起，病死率较高。临床多采用综合治疗方案治疗HCC，其治疗方案的制订与肿瘤细胞类型、肿瘤位置、肿瘤大小、肝功能状态等多种因素密切相关。目前，临床采用的治疗手段主要包括外科治疗、局部治疗和全身治疗，但HCC患者确诊时多已处于中晚期，仅15%的患者可实施外科手术治疗，TACE作为局部治疗方案之一，已成为无法手术患者的一线治疗方案。多项临床研究显示，TACE对巨块型HCC患者的治疗效果有限，很难通过单次治疗完全使肿瘤组织坏死，而术后肿瘤组织残存则是影响TACE疗效的主要因素之一。因此，术后及时识别和评估HCC残存组织是制订进一步治疗方案、提高治疗效果及改善患者预后的前提和关键。

目前，临床主要采用影像学检查评估TACE治疗的疗效，但超声检查图像的分辨率相对较低；CT基于密度成像，对碘油沉积内活性残留区域判断较困难；DSA作为有创检查手段，不适合长期使用。而MRI检查具有无辐射、软组织分辨率高、可常规实施冠状位扫描等的优势，可更加清晰、直观地反映肿瘤灶的特征，已成为TACE后的常规检查方案之一。DWI作为MRI检查技术之一，是现今唯一一项可直接反映活体水分子弥散特性的无创成像技术，其信号强度主要来自于组织内水分子的布朗运动，但还是会在一定上受到毛细血管网内血流影响，导致扩散系数的应用受到一定限制。

血流灌注越丰富，组织DWI的特异度越低，而HCC血流灌注相对丰富、肿瘤细胞排列紧密、细胞间隙较窄，限制了水分子的布朗运动，导致DWI检查的灵敏度、特异度均不理想。IVIM作为双指数模型，能有效克服上述不足，通过多b值算法，可定量地将组织中的水分子扩散和毛细血管网中血液循环造成的布朗运动分开，通过细胞密度反映或提供更为完整的肿瘤血供信息，帮助临床医师进行定量分析，辅助临床评估抗肿瘤治疗效果。

本研究比较80例HCC患者TACE治疗前后的IVIM-DWI参数，结果发现，治疗后患者的D值相对较高，而D值则相对较低，与朱正等的研究结果类似。与D值相比，D值更能相对真实地反映水分子的扩散状态，这是因为TACE可有效降低肿瘤细胞密度和对水分子运动的限制，故治疗后D值上升；D值提示毛细血管网微循环灌注的相关信息，主要反映组织毛细血管流速，因此，TACE治疗后D值可出现下降。本研究结果发现，治疗后，稳定组HCC患者的D值明显高于进展组患者，差异有统计学意义（P＜0.01），与吕广洁等的研究结果基本一致。IVIM-DWI参数中的D值已排除灌注因素的影响，肿瘤组织经TACE治疗后，肿瘤细胞出现坏死，细胞完整性遭到破坏，提高了水分子的自由度，而临床治疗效果较好患者的D值改善更为明显。本研究ROC曲线分析结果显示，治疗前D值、治疗后D值评估TACE治疗疗效的效果均较好，表明D值有望成为TACE短期的疗效评估指标之一。

综上所述，HCC患者在TACE治疗前后IVIMDWI参数中的D、D值存在一定差异，D值可作为有效的影像学标志物来预测TACE的疗效。