抗肿瘤新疗法CAR-T获批背后的难题

彭丹妮

6月22日，复星凯特的CAR-T疗法药物——阿基仑赛注射液在中国获批上市，用于接受过两线或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。这是国内首个获批上市的CAR-T疗法药物。

而就在4天前的6月18日，专注CAR-T疗法的科济药业在港股上市。此前，中国已有传奇生物、药明巨诺、亘喜生物等CAR-T企业上市。因此，在业内，2021年认为是中国CAR-T的商业化元年。

过去很长一段时间，癌症治疗的“三板斧”是手术、化学疗法和放射治疗。最近20年不断涌现的靶向药物逐渐成为许多癌症的标准治疗手段。肿瘤免疫疗法，则是过去几年间进入大众视野的新癌症疗法，这种方法通过发挥病人免疫系统来攻击肿瘤，被称为癌症治疗的“第五支柱”。

在免疫疗法里，一种迅速崛起的方法被称为过继细胞转移（ACT）：将抗原特异性T细胞从患者体内分离并大量扩增，然后重新输注到患者体内。基于ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今为止，在临床研究中进展最快的，当属CAR-T细胞疗法。

在此之前，世界范围内已有五款CAR-T产品获批上市，分别是2017年获批的瑞士诺华与美国凯特药业的两款，和凯特药业2020年获批的Tecartus以及百时美施贵宝2021年的两款CAR-T。

尽管在血液肿瘤的治疗中表现出潜力，但CAR-T疗法当前却面临着低通用性、价格昂贵、高毒副作用等诸多难题。

全新疗法

早期的CAR-T疗法主要瞄准B细胞急性淋巴细胞白血病（简称“ALL”），这是一种在儿童中最常见的癌症。世卫组织指出，白血病占儿童癌症病例的近三分之一。过去对于这些儿童患者，高强度化疗是主要治疗手段。但是对于化疗和骨髓移植均宣告无效的病人，摆在他们面前的选择几乎为零。实际上，复发难治性ALL是儿童癌症的主要致死原因。

美国6岁的女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之际被CAR-T疗法治愈，如今已无癌生存7年。艾米莉的故事是CAR-T疗法的高光时刻，她因此也成为全球最有名的病例。

2012年，CAR-T的开创者之一、美国宾夕法尼亚大学医学教授卡尔·朱恩（Carl H. June）开始与诺华合作，将CAR-T技术授予该公司，取名为CTL019，也就是后来获批的Kymriah。他的团队与费城儿童医院合作，率先将这种疗法应用在儿童白血病病例中，艾米莉作为第一个受试患者入组该临床试验。

艾米莉的病例大获全胜之后，该研究团队开展了一个30人的CTL019临床试验，结果显示：27个受试者实现完全缓解，完全缓解比例高达90%。2013年，以CAR-T为代表的肿瘤免疫疗法，被美国《科学》杂志评为十大科技突破之首。

CAR-T全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种个性化的肿瘤治疗方法，其核心是T细胞——它们是免疫系统的主力军，在协调免疫应答和杀死感染病原体细胞中起关键作用。

该疗法需要从患者身上抽血并分离出T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以识别和杀傷癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，是一种个性化的肿瘤治疗方法。

经过体外改造的T细胞能够识别并附着在肿瘤细胞上的特定蛋白质或抗原上，目前最成功的CAR-T疗法是靶向B细胞上一种称为CD19的抗原。CD19是癌变的B淋巴细胞上的抗原，在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达，它就像一个路标一样能让CAR-T找到癌细胞。

业界公认的CAR-T疗法两大先驱卡尔·朱恩与美国斯隆凯特琳癌症中心教授米歇尔-萨德兰（Michel Sadelain）于2018年7月在《新英格兰医学杂志》上发表文章称，仅在美国就有超过1000例患者接受了CD19靶向CAR-T细胞疗法，在B细胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的缓解率均在50%以上。

在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南和淋巴瘤诊疗指南中，均更新了CAR-T治疗在相关疾病中的适应症、治疗方案推荐、治疗后监测等内容。它的一些循证医学证据使得其正式在指南中获得一席之地。

美国白血病患儿艾米莉是CAR-T疗法全球最有名的病例之一。图/艾米丽基金会

过热背后的难题

2017年，CAR-T的商业化大门在美国开启。这一年，拥有清华大学生物学背景的陆庭麟加入医疗健康投资机构北极光创投，并开始关注这一领域。陆庭麟告诉《中国新闻周刊》，国内当时很快就有很多公司跟进，尤其是一些初创公司。相比之下，大药企反而没有太大热情。

在2016年“魏则西事件”中，细胞疗法进入国内大众视野，但却是以“过街老鼠”的面貌出现的。截至目前，细胞疗法的种类五花八门，绝大部分都还处于研究或临床试验阶段，CAR-T是该领域唯一正式获批的疗法。但在国内，眼下仍有个别机构与公司打擦边球，私自开展违法且疗效并不明确的细胞治疗。

当CAR-T在美国获批上市后，国内一些在此前从事细胞治疗的机构或公司，开始调整方向发力CAR-T。根据美国咨询公司弗若斯特沙利文报告，2021年～2023年，中国细胞免疫治疗产品市场规模将从1.3亿元增至10.2亿元。随着更多细胞免疫治疗产品获批，预计到2030年市场规模将达到584亿元。

与美国相比，中国的CAR-T研发不算滞后，从2017年到现在，在5年间，中国CAR-T注册临床试验项目数一直和美国“齐头并进”，甚至逐渐超过美国，目前大多处于临床I期，进入II、III期的试验还较少。据不完全统计，截至2020年6月30日，中国CAR-T临床试验的数量为357个，已经超过美国的255个，成为当之无愧的CAR-T大国。